Novel Macrocyclic Peptidomimetics Targeting the Polo-Box Domain of Polo-Like Kinase 1.
Novel Macrocyclic Peptidomimetics Targeting the Polo-Box Domain of Polo-Like Kinase 1.
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以Polo-like Kinase 1的Polo-Box结构域为靶点的新型大环肽模拟药物。
DOI：
10.1021/acs.jmedchem.1c01359
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发表时间：
2022-02-10
影响因子：
7.3
通讯作者：
Sim, Taebo
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ryu, SeongShick;Park, Jung-Eun;Ham, Young Jin;Lim, Daniel C.;Kwiatkowski, Nicholas P.;Kim, Do-Hee;Bhunia, Debabrata;Kim, Nam Doo;Yaffe, Michael B.;Son, Woolim;Kim, Namkyoung;Choi, Tae-Ik;Swain, Puspanjali;Kim, Cheol-Hee;Lee, Jin-Young;Gray, Nathanael S.;Lee, Kyung S.;Sim, Taebo
Plk 1的polo-box结构域（PBD）是一个很有前途的肿瘤治疗靶点。我们设计并合成了以无环磷酸肽PMQSpTPL为靶点的新型磷酸化大环肽模拟物。16 e对Plk 1-PBD的抑制活性比PMQSpTPL高30倍以上。16 a和16 e对Plk 1-PBD的选择性均优于Plk 2/3-PBD。对Plk 1-PBD与16 a复合物的共晶结构的分析表明，16 a中的3-（三氟甲基）苯甲酰基通过π堆积相互作用与Arg 516相互作用。这种π-堆积相互作用，这是以前没有报道过的，提供了深入了解新的和有效的Plk 1-PBD抑制剂的设计。聚乙二醇化的大环磷酸肽衍生物16 h可诱导HeLa细胞Plk 1的离域和有丝分裂失败。此外，斑马鱼胚胎中磷酸化H3阳性细胞的数量与16 a的量成比例地增加。总的来说，新的大环肽模拟物应该作为有价值的模板，用于设计有效的和新的Plk 1-PBD抑制剂。
The polo-box domain (PBD) of Plk1 is a promising target for cancer therapeutics. We designed and synthesized novel phosphorylated macrocyclic peptidomimetics targeting PBD based on acyclic phosphopeptide PMQSpTPL. The inhibitory activities of 16e on Plk1-PBD is >30-fold higher than those of PMQSpTPL. Both 16a and 16e possess excellent selectivity for Plk1-PBD over Plk2/3-PBD. Analysis of the cocrystal structure of Plk1-PBD in complex with 16a reveals that the 3-(trifluoromethyl)benzoyl group in 16a interacts with Arg516 through a π-stacking interaction. This π-stacking interaction, which has not been reported previously, provides insight into the design of novel and potent Plk1-PBD inhibitors. Furthermore, 16h, a PEGlyated macrocyclic phosphopeptide derivative, induces Plk1 delocalization and mitotic failure in HeLa cells. Also, the number of phospho-H3-positive cells in a zebrafish embryo increases in proportion to the amount of 16a. Collectively, the novel macrocyclic peptidomimetics should serve as valuable templates for the design of potent and novel Plk1-PBD inhibitors.
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影响因子：
2.7
作者：
Jeong, KilHun;Jeong, Jae-Yeon;Lee, Hyunsook
通讯作者：
Lee, Hyunsook
DOI：
10.1073/pnas.1303002110
发表时间：
2013-09-03
影响因子：
11.1
作者：
Chang, Yong S.;Graves, Bradford;Sawyer, Tomi K.
通讯作者：
Sawyer, Tomi K.
DOI：
10.1107/s0907444998012517
发表时间：
1999-02-01
影响因子：
2.2
作者：
Kissinger, CR;Gehlhaar, DK;Fogel, DB
通讯作者：
Fogel, DB
影响因子：
1.8
作者：
BANNWARTH, W;KUNG, E
通讯作者：
KUNG, E
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH