Mycolactone subverts immunity by selectively blocking the Sec61 translocon.
Mycolactone subverts immunity by selectively blocking the Sec61 translocon.
复制标题
霉菌酮通过选择性地阻断SEC61转运，从而颠覆了免疫力。
DOI：
10.1084/jem.20160662
复制
发表时间：
2016-12-12
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Demangel C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Baron L;Paatero AO;Morel JD;Impens F;Guenin-Macé L;Saint-Auret S;Blanchard N;Dillmann R;Niang F;Pellegrini S;Taunton J;Paavilainen VO;Demangel C
Baron等人表明，由病原体溃疡分枝杆菌产生的免疫抑制性大环内酯，通过靶向Sec 61易位子起作用。这鉴定了迄今为止报道的最有效的Sec 61抑制剂和抑制Sec 61用于免疫调节的潜力。 Mycolactone是一种由人类病原体溃疡分枝杆菌释放的免疫抑制性大环内酯，以前曾被证明会损害Sec 61依赖性蛋白质易位，但尚未确定潜在的分子机制。在这项研究中，我们表明，菌内酯直接靶向Sec 61易位子的α亚基，以高效力阻断分泌和整合膜蛋白的产生。我们发现了一个单一的氨基酸突变，赋予耐药性菌内酯，其定位于其相互作用位点附近的腔塞Sec 61 α。定量蛋白质组学研究表明，在T细胞活化过程中，菌内酯介导的Sec 61阻断影响了分泌蛋白的选择性子集，包括关键的信号传递受体和粘附分子。突变型Sec 61 α在菌内酯处理的T细胞中的表达挽救了它们的归巢潜力和效应子功能。此外，当在巨噬细胞中表达时，分枝杆菌内酯抗性突变体恢复了IFN-γ受体介导的抗菌反应。因此，我们的数据提供了明确的遗传证据，即Sec 61是介导菌内酯的多种免疫调节作用的宿主受体，并将Sec 61鉴定为免疫细胞功能的新型调节剂。
Baron et al. show that mycolactone, an immunosuppressive macrolide produced by the pathogen Mycobacterium ulcerans, operates by targeting the Sec61 translocon. This identifies the most potent Sec61 inhibitor reported to date and the potential of inhibiting Sec61 for immune modulation. Mycolactone, an immunosuppressive macrolide released by the human pathogen Mycobacterium ulcerans, was previously shown to impair Sec61-dependent protein translocation, but the underlying molecular mechanism was not identified. In this study, we show that mycolactone directly targets the α subunit of the Sec61 translocon to block the production of secreted and integral membrane proteins with high potency. We identify a single–amino acid mutation conferring resistance to mycolactone, which localizes its interaction site near the lumenal plug of Sec61α. Quantitative proteomics reveals that during T cell activation, mycolactone-mediated Sec61 blockade affects a selective subset of secretory proteins including key signal-transmitting receptors and adhesion molecules. Expression of mutant Sec61α in mycolactone-treated T cells rescued their homing potential and effector functions. Furthermore, when expressed in macrophages, the mycolactone-resistant mutant restored IFN-γ receptor–mediated antimicrobial responses. Thus, our data provide definitive genetic evidence that Sec61 is the host receptor mediating the diverse immunomodulatory effects of mycolactone and identify Sec61 as a novel regulator of immune cell functions.
登录
查看更多内容
影响因子：
6.7
作者：
Hall BS;Hill K;McKenna M;Ogbechi J;High S;Willis AE;Simmonds RE
通讯作者：
Simmonds RE
影响因子：
4
作者：
Junne, Tina;Wong, Joanne;Hoepfner, Dominic
通讯作者：
Hoepfner, Dominic
影响因子：
3.8
作者：
Hong, Hui;Coutanceau, Emmanuelle;Demangel, Caroline
通讯作者：
Demangel, Caroline
影响因子：
--
作者：
Maifeld, Sarah V.;MacKinnon, Andrew L.;Taunton, Jack
通讯作者：
Taunton, Jack
影响因子：
64.8
作者：
Besemer, J;Harant, H;Lindley, IJD
通讯作者：
Lindley, IJD