A potent class of GPR40 full agonists engages the enteroinsular axis to promote glucose control in rodents.
A potent class of GPR40 full agonists engages the enteroinsular axis to promote glucose control in rodents.
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一类强效 GPR40 完全激动剂可作用于肠岛轴，促进啮齿类动物的血糖控制。
DOI：
10.1371/journal.pone.0046300
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Lin DC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Luo J;Swaminath G;Brown SP;Zhang J;Guo Q;Chen M;Nguyen K;Tran T;Miao L;Dransfield PJ;Vimolratana M;Houze JB;Wong S;Toteva M;Shan B;Li F;Zhuang R;Lin DC
2型糖尿病的特征在于由于胰岛素分泌缺陷、胰岛素抵抗和肠促胰岛素应答而导致的葡萄糖稳态受损。GPR 40（FFAR 1或FFA 1）是一种G蛋白偶联受体（GPCR），主要在小肠的胰岛素产生胰腺β细胞和肠促胰岛素产生肠内分泌细胞中表达。已经公开了几种GPR 40激动剂，包括AMG 837和TAK-875，但是没有报道GPR 40合成激动剂同时参与胰岛素和肠促胰岛素轴。在这份报告中，我们提供了一个分子解释，并描述了一个独特的和有效的GPR 40完全激动剂，从事肠胰岛轴，以促进啮齿动物的血糖控制显着改善的发现。GPR 40完全激动剂AM-1638和AM-6226刺激GLP-1和GIP从肠内分泌细胞分泌，并增加来自胰岛的GSIS，导致2型糖尿病的高脂肪喂养、链脲佐菌素治疗和NONCNZO 10/LtJ小鼠模型中的葡萄糖控制增强。在GLP-1受体拮抗剂Ex（9-39）NH 2存在下，AM-1638对高血糖症的改善作用降低。
Type 2 diabetes is characterized by impaired glucose homeostasis due to defects in insulin secretion, insulin resistance and the incretin response. GPR40 (FFAR1 or FFA1) is a G-protein-coupled receptor (GPCR), primarily expressed in insulin-producing pancreatic β-cells and incretin-producing enteroendocrine cells of the small intestine. Several GPR40 agonists, including AMG 837 and TAK-875, have been disclosed, but no GPR40 synthetic agonists have been reported that engage both the insulinogenic and incretinogenic axes. In this report we provide a molecular explanation and describe the discovery of a unique and potent class of GPR40 full agonists that engages the enteroinsular axis to promote dramatic improvement in glucose control in rodents. GPR40 full agonists AM-1638 and AM-6226 stimulate GLP-1 and GIP secretion from intestinal enteroendocrine cells and increase GSIS from pancreatic islets, leading to enhanced glucose control in the high fat fed, streptozotocin treated and NONcNZO10/LtJ mouse models of type 2 diabetes. The improvement in hyperglycemia by AM-1638 was reduced in the presence of the GLP-1 receptor antagonist Ex(9–39)NH2.
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