C9orf72-derived arginine-containing dipeptide repeats associate with axonal transport machinery and impede microtubule-based motility.
C9orf72-derived arginine-containing dipeptide repeats associate with axonal transport machinery and impede microtubule-based motility.
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DOI：
10.1126/sciadv.abg3013
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发表时间：
2021-04
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Van Damme P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fumagalli L;Young FL;Boeynaems S;De Decker M;Mehta AR;Swijsen A;Fazal R;Guo W;Moisse M;Beckers J;Dedeene L;Selvaraj BT;Vandoorne T;Madan V;van Blitterswijk M;Raitcheva D;McCampbell A;Poesen K;Gitler AD;Koch P;Vanden Berghe P;Thal DR;Verfaillie C;Chandran S;Van Den Bosch L;Bullock SL;Van Damme P
与 ALS 和 FTD 相关的富含精氨酸的二肽重复序列抑制基于微管的轴突货物运输机制。 C9orf72 基因中的六核苷酸重复扩增是肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和额颞叶痴呆 (FTD) 最常见的遗传原因。这种突变如何导致这些神经退行性疾病仍不清楚。在这里，我们使用患者干细胞衍生的运动神经元证明，重复扩张会损害基于微管的运输，这是对神经元存活至关重要的过程。通过用重复扩增产生的脯氨酸-精氨酸和甘氨酸-精氨酸二肽重复序列 (DPR) 处理健康个体的神经元，可以重现货物运输缺陷。两种富含精氨酸的 DPR 类似地抑制体内成年果蝇神经元的轴突运输。物理相互作用研究表明，富含精氨酸的 DPR 与运动复合体和微管的非结构化微管蛋白尾部相关。单分子成像显示，微管结合的富含精氨酸的 DPR 直接阻碍纯化的动力蛋白和驱动蛋白-1 运动复合物的易位。总的来说，我们的研究表明富含精氨酸的 DPR 与 C9orf72 相关 ALS/FTD 中轴突运输机制的抑制相互作用，从而指出了潜在的治疗策略。
Arginine-rich dipeptide repeats associated with ALS and FTD inhibit machinery for microtubule-based axonal cargo transport. A hexanucleotide repeat expansion in the C9orf72 gene is the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). How this mutation leads to these neurodegenerative diseases remains unclear. Here, we show using patient stem cell–derived motor neurons that the repeat expansion impairs microtubule-based transport, a process critical for neuronal survival. Cargo transport defects are recapitulated by treating neurons from healthy individuals with proline-arginine and glycine-arginine dipeptide repeats (DPRs) produced from the repeat expansion. Both arginine-rich DPRs similarly inhibit axonal trafficking in adult Drosophila neurons in vivo. Physical interaction studies demonstrate that arginine-rich DPRs associate with motor complexes and the unstructured tubulin tails of microtubules. Single-molecule imaging reveals that microtubule-bound arginine-rich DPRs directly impede translocation of purified dynein and kinesin-1 motor complexes. Collectively, our study implicates inhibitory interactions of arginine-rich DPRs with axonal transport machinery in C9orf72-associated ALS/FTD and thereby points to potential therapeutic strategies.
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