PAF and EZH2 induce Wnt/β-catenin signaling hyperactivation.
PAF and EZH2 induce Wnt/β-catenin signaling hyperactivation.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2013.08.028
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发表时间：
2013-10-24
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Park, Jae-Il
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jung, Hae-Yun;Jun, Sohee;Lee, Moonsup;Kim, Han-Cheon;Wang, Xin;Ji, Hong;McCrea, Pierre D.;Park, Jae-Il
Wnt 信号传导的精细控制对于各种细胞和发育决策过程至关重要。然而，Wnt 信号传导的失调会导致包括癌症在内的病理后果。在这里，我们确定了 PAF（跨损伤 DNA 合成的一个组成部分）在调节 Wnt 信号传导中的新功能。 PAF 在结肠癌细胞和肠干细胞中特异性过度表达，并且是结肠癌细胞增殖所必需的。在非洲爪蟾中，PAF 的腹腔表达会过度激活 Wnt 信号传导，从而形成伴随 β-连环蛋白靶基因上调的次级轴。 Wnt 信号激活后，PAF 与 PCNA 解离，并直接与 β-连环蛋白结合。然后，PAF 将 EZH2 招募到 β-连环蛋白转录复合物中，并特异性增强 Wnt 靶基因反式激活，而与 EZH2 的甲基转移酶活性无关。在小鼠中，PAF 的条件表达通过 Wnt 信号过度激活诱导肠肿瘤形成。我们的研究揭示了 PAF 在调节 Wnt 信号传导中的意想不到的作用，并提出了肿瘤发生过程中 Wnt 信号传导的新调节机制。
Fine-control of Wnt signaling is essential for various cellular and developmental decision making processes. However, deregulation of Wnt signaling leads to pathological consequences including cancer. Here, we identify a novel function of PAF, a component of translesion DNA synthesis, in modulating Wnt signaling. PAF is specifically overexpressed in colon cancer cells and intestinal stem cells, and required for colon cancer cell proliferation. In Xenopus laevis, ventrovegetal expression of PAF hyperactivates Wnt signaling, developing secondary axis with β-catenin target gene upregulation. Upon Wnt signaling activation, PAF is dissociated from PCNA, and directly binds to β-catenin. Then, PAF recruits EZH2 to β-catenin transcriptional complex, and specifically enhances Wnt target gene transactivation, independently of EZH2's methyltransferase activity. In mouse, conditional expression of PAF induces intestinal neoplasia via Wnt signaling hyperactivation. Our studies reveal an unexpected role of PAF in regulating Wnt signaling, and propose a novel regulatory mechanism of Wnt signaling during tumorigenesis.
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影响因子：
50.3
作者：
Chang CJ;Yang JY;Xia W;Chen CT;Xie X;Chao CH;Woodward WA;Hsu JM;Hortobagyi GN;Hung MC
通讯作者：
Hung MC
DOI：
10.1073/pnas.0409875102
发表时间：
2005-02-08
影响因子：
11.1
作者：
Kuzmichev, A;Margueron, R;Reinberg, D
通讯作者：
Reinberg, D
DOI：
10.1073/pnas.1106136108
发表时间：
2011-06-14
影响因子：
11.1
作者：
Emanuele, Michael J.;Ciccia, Alberto;Elledge, Stephen J.
通讯作者：
Elledge, Stephen J.
影响因子：
5.3
作者：
Lustig, B;Jerchow, B;Behrens, J
通讯作者：
Behrens, J
影响因子：
3.7
作者：
Fussbroich B;Wagener N;Macher-Goeppinger S;Benner A;Fälth M;Sültmann H;Holzer A;Hoppe-Seyler K;Hoppe-Seyler F
通讯作者：
Hoppe-Seyler F