APOBEC3B regulates R-loops and promotes transcription-associated mutagenesis in cancer.
APOBEC3B regulates R-loops and promotes transcription-associated mutagenesis in cancer.
复制标题
DOI：
10.1038/s41588-023-01504-w
复制
发表时间：
2023-10
期刊：
影响因子：
30.8
通讯作者：
Harris, Reuben S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
McCann, Jennifer L.;Cristini, Agnese;Law, Emily K.;Lee, Seo Yun;Tellier, Michael;Carpenter, Michael A.;Beghe, Chiara;Kim, Jae Jin;Sanchez, Anthony;Jarvis, Matthew C.;Stefanovska, Bojana;Temiz, Nuri A.;Bergstrom, Erik N.;Salamango, Daniel J.;Brown, Margaret R.;Murphy, Shona;Alexandrov, Ludmil B.;Miller, Kyle M.;Gromak, Natalia;Harris, Reuben S.
单链DNA胞嘧啶尿嘧啶脱氨酶APOBEC3B是一种与癌症有关的抗病毒蛋白。然而，其在细胞中的底物并没有完全描绘。在这里，APOBEC3B蛋白质组学揭示了与数量惊人的R环因子的相互作用。生化实验显示APOBEC3B在细胞和体外与R环结合。遗传实验表明，在缺乏APOBEC3B的细胞中，R环增加，而在过表达APOBEC3B的细胞中，R环减少。全基因组分析显示，生理和刺激诱导的R环的整体景观发生了重大变化，具有数千个差异改变的区域，以及APOBEC3B与许多这些位点的结合。APOBEC 3突变优先影响肿瘤和剪接因子突变肿瘤中过表达的基因，并且APOBEC 3归因的kataegis富含与APOBEC 3B脱氨基作用一致的RTCW基序。结合APOBEC3B结合单链DNA和RNA并优先脱氨基DNA的事实，这些结果支持APOBEC3B调节R环并有助于癌症中R环诱变的机制。APOBEC3B与R环相互作用，并以脱氨基依赖性方式帮助介导其分解。这种关联还使得R环对增强的APOBEC3B依赖性诱变敏感。
The single-stranded DNA cytosine-to-uracil deaminase APOBEC3B is an antiviral protein implicated in cancer. However, its substrates in cells are not fully delineated. Here APOBEC3B proteomics reveal interactions with a surprising number of R-loop factors. Biochemical experiments show APOBEC3B binding to R-loops in cells and in vitro. Genetic experiments demonstrate R-loop increases in cells lacking APOBEC3B and decreases in cells overexpressing APOBEC3B. Genome-wide analyses show major changes in the overall landscape of physiological and stimulus-induced R-loops with thousands of differentially altered regions, as well as binding of APOBEC3B to many of these sites. APOBEC3 mutagenesis impacts genes overexpressed in tumors and splice factor mutant tumors preferentially, and APOBEC3-attributed kataegis are enriched in RTCW motifs consistent with APOBEC3B deamination. Taken together with the fact that APOBEC3B binds single-stranded DNA and RNA and preferentially deaminates DNA, these results support a mechanism in which APOBEC3B regulates R-loops and contributes to R-loop mutagenesis in cancer. APOBEC3B interacts with R-loops and helps mediate their resolution in a deamination-dependent way. This association also renders R-loops susceptible to enhanced APOBEC3B-dependent mutagenesis.
登录
查看更多内容
影响因子：
64.8
作者：
Bergstrom EN;Luebeck J;Petljak M;Khandekar A;Barnes M;Zhang T;Steele CD;Pillay N;Landi MT;Bafna V;Mischel PS;Harris RS;Alexandrov LB
通讯作者：
Alexandrov LB
影响因子：
21.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
3
作者：
Bergstrom EN;Barnes M;Martincorena I;Alexandrov LB
通讯作者：
Alexandrov LB
B细胞中的突变，Kataegis和易位：了解有助于混杂活性。
DOI：
10.1038/nri.2016.2
发表时间：
2016-03
期刊：
Nature reviews. Immunology
影响因子：
--
作者：
Casellas R;Basu U;Yewdell WT;Chaudhuri J;Robbiani DF;Di Noia JM
通讯作者：
Di Noia JM
DOI：
10.1083/jcb.202101092
发表时间：
2021-09-06
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Crossley MP;Brickner JR;Song C;Zar SMT;Maw SS;Chédin F;Tsai MS;Cimprich KA
通讯作者：
Cimprich KA