Inhibition of the human proteasome by imidazoline scaffolds.
Inhibition of the human proteasome by imidazoline scaffolds.
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DOI：
10.1021/jm400235r
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发表时间：
2013-07-25
影响因子：
7.3
通讯作者：
Tepe JJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Azevedo LM;Lansdell TA;Ludwig JR;Mosey RA;Woloch DK;Cogan DP;Patten GP;Kuszpit MR;Fisk JS;Tepe JJ
蛋白酶体已成为治疗多发性骨髓瘤的主要靶标。不幸的是，几乎所有患者都会对竞争型蛋白酶体抑制剂（例如硼替佐米）产生耐药性。在此，我们描述了非竞争性蛋白酶体抑制剂的优化，以产生具有纳摩尔级蛋白酶体抑制效力（化合物 46，IC50 130 nM）并克服硼替佐米耐药性的衍生物。这些研究说明了开发非竞争性蛋白酶体抑制剂作为竞争性蛋白酶体抑制剂的添加剂和/或替代品的可行性。
The proteasome has emerged as the primary target for the treatment of multiple myeloma. Unfortunately, nearly all patients develop resistance to competitive-type proteasome inhibitors, such as bortezomib. Herein, we describe the optimization of non-competitive proteasome inhibitors to yield derivatives that exhibit nanomolar potency (compound 46, IC50 130 nM) towards proteasome inhibition and overcome bortezomib resistance. These studies illustrate the feasibility of the development of non-competitive proteasome inhibitors as additives and/or alternatives to competitive proteasome inhibitors.
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--
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