Identification of Small-Molecule Regulators of Testicular Receptor 4 via a Drug Repurposing Screening.
Identification of Small-Molecule Regulators of Testicular Receptor 4 via a Drug Repurposing Screening.
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DOI：
10.1021/acsomega.0c04623
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发表时间：
2020-12-01
期刊：
影响因子：
4.1
通讯作者：
Li G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xia L;Shen D;Wang H;Ren L;Chen Y;Li G
睾丸受体4（TR 4）是一种核受体，参与多种病理过程，包括癌症发展，化疗和放疗抗性。然而，迄今为止还没有有效的TR 4小分子调节剂。在这里，我们评估了基于物理相互作用的表面等离子体共振成像检测发现TR 4调节器。我们筛选了1018种FDA批准的药物，获得了126种KD值低于10-6 M的药物。基于双荧光素酶的生物测定验证了针对TR 4的四种活化化合物和两种抑制化合物。其中，尼洛替尼表现出最有效的抑制剂，EC 50为1.05 μM，而染料木黄酮代表最有效的激活剂，EC 50为2.42 μM。预测两种药物都结合在TR 4的配体结合口袋中。圆二色性光谱分析揭示了尼洛替尼或染料木素结合后不同的构象变化。这些结果建立了我们的物理和生物相结合的方法，作为一种高效的方式来识别和开发新的TR 4调节剂。
The testicular receptor 4 (TR4) is a nuclear receptor implicated in multiple pathological processes, including cancer development, chemotherapy, and radiotherapy resistance. However, no effective TR4 small-molecule regulator is available to date. Here, we assessed a physical-interaction-based surface plasmon resonance imaging assay for discovery of TR4 regulators. We screened 1018 FDA-approved drugs and obtained 126 drugs with KD values below 10–6 M. The dual-luciferase-based biological assay verified four activatory compounds and two inhibitory compounds against TR4. Among them, nilotinib exhibited the most potent inhibitor, with an EC50 of 1.05 μM, while genistein represented the most potent activator, with an EC50 of 2.42 μM. Both drugs were predicted to bind in the ligand binding pocket of TR4. The circular dichroism spectroscopic assay revealed differed conformation changes upon nilotinib or genistein binding. These results established our combined physical and biological approaches as a highly effective way to identify and develop new TR4 regulators.
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