Mechanistic Basis for ATP-Dependent Inhibition of Glutamine Synthetase by Tabtoxinine-β-lactam.
Mechanistic Basis for ATP-Dependent Inhibition of Glutamine Synthetase by Tabtoxinine-β-lactam.
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DOI：
10.1021/acs.biochem.7b00838
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发表时间：
2018-01-09
期刊：
影响因子：
2.9
通讯作者：
Wencewicz TA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Patrick GJ;Fang L;Schaefer J;Singh S;Bowman GR;Wencewicz TA
Tabtoxinine-β-lactamate（TβL），又称野火毒素，是一种时间和ATP依赖性的谷氨酰胺合成酶抑制剂，由植物病原性假单胞菌产生。在这里，我们证明了重组谷氨酰胺合成酶从E。coli对TβL 3-（S）-羟基-β-内酰胺（3-HβL）弹头的C3-羟基进行磷酸化。TβL的磷酸化产生稳定的非共价酶-ADP-抑制剂复合物，类似于谷氨酰胺合成酶四面体过渡态。TβL β-内酰胺环在酶抑制过程中保持完整，使TβL在机制上不同于传统的β-内酰胺抗生素，如青霉素。我们的研究结果可以设计新的3-HβL过渡态抑制剂，靶向ATP依赖性羧酸-胺连接酶超家族中的酶，在许多疾病领域具有广泛的治疗潜力。
Tabtoxinine-β-lactam (TβL), also known as wildfire toxin, is a time- and ATP-dependent inhibitor of glutamine synthetase produced by plant pathogenic strains of Pseudomonas syringae. Here we demonstrate that recombinant glutamine synthetase from E. coli phosphorylates the C3-hydroxyl group of the TβL 3-(S)-hydroxy-β-lactam (3-HβL) warhead. Phosphorylation of TβL generates a stable, non-covalent enzyme-ADP-inhibitor complex that resembles the glutamine synthetase tetrahedral transition state. The TβL β-lactam ring remains intact during enzyme inhibition making TβL mechanistically distinct from traditional β-lactam antibiotics such as penicillin. Our findings could enable the design of new 3-HβL transition state inhibitors targeting enzymes in the ATP-dependent carboxylate-amine ligase superfamily with broad therapeutic potential in many disease areas.
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