Structure-activity relationships of a small-molecule inhibitor of the PDZ domain of PICK1.
Structure-activity relationships of a small-molecule inhibitor of the PDZ domain of PICK1.
复制标题
DOI：
10.1039/c0ob00025f
复制
发表时间：
2010-10-07
影响因子：
3.2
通讯作者：
Strømgaard K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bach A;Stuhr-Hansen N;Thorsen TS;Bork N;Moreira IS;Frydenvang K;Padrah S;Christensen SB;Madsen KL;Weinstein H;Gether U;Strømgaard K
最近，我们描述了第一个小分子抑制剂，(E)-乙基2-cyano-3-(3，4-dichlorophenyl)acryloylcarbamate(1)，与C-α-激酶1(PICK1)相互作用蛋白的PDZ结构域，一个潜在的抗脑缺血、疼痛和可卡因成瘾的药物靶点。在这里，我们通过引入对丙烯酰氨基甲酸酯支架的细微修饰和该支架上取代基的变化来探索1的构效关系。通过X-射线结晶学、核磁共振和密度泛函理论计算确定了1及其类似物的双键构型。因此，对接研究被用来将生物亲和力与配体-蛋白质相互作用的结构考虑联系起来。在这项研究中获得的最有效的类似物显示，与1相比，亲和力有所改善，目前在PICK1抑制的进一步研究中处于领先地位。
Recently, we described the first small-molecule inhibitor, (E)-ethyl 2-cyano-3-(3,4-dichlorophenyl)acryloylcarbamate (1), of the PDZ domain of protein interacting with Cα-kinase 1 (PICK1), a potential drug target against brain ischemia, pain and cocaine addiction. Herein, we explore structure–activity relationships of 1 by introducing subtle modifications of the acryloylcarbamate scaffold and variations of the substituents on this scaffold. The configuration around the double bond of 1 and analogues was settled by a combination of X-ray crystallography, NMR and density functional theory calculations. Thereby, docking studies were used to correlate biological affinities with structural considerations for ligand–protein interactions. The most potent analogue obtained in this study showed an improvement in affinity compared to 1 and is currently a lead in further studies of PICK1 inhibition.
登录
查看更多内容
影响因子：
2.7
作者：
Fujii, Naoaki;Haresco, Jose J.;Guy, R. Kiplin
通讯作者：
Guy, R. Kiplin
DOI：
10.1074/jbc.m901203200
发表时间：
2009-05-22
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Dixon RM;Mellor JR;Hanley JG
通讯作者：
Hanley JG
影响因子：
16.2
作者：
Daw, MI;Chittajallu, R;Isaac, JTR
通讯作者：
Isaac, JTR
影响因子：
8
作者：
Elkins, Jonathan M.;Papagrigoriou, Evangelos;Doyle, Declan A.
通讯作者：
Doyle, Declan A.
影响因子：
7.3
作者：
Bach, Anders;Chi, Celestine N.;Stromgaard, Kristian
通讯作者：
Stromgaard, Kristian