Identification of new hit scaffolds by INPHARMA-guided virtual screening
Identification of new hit scaffolds by INPHARMA-guided virtual screening
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通过 INPHARMA 引导的虚拟筛选鉴定新的命中支架
DOI：
10.1039/c5md00116a
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发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
T. Carlomagno
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
J. Sikorska;L. Codutti;L. Skjærven;B. Elshorst;R. Saez-Ameneiro;A. Angelini;P. Monecke;T. Carlomagno
基于结构的药物设计 (SBDD) 依赖于描述蛋白质-配体相互作用的高质量结构的可用性。 INPHARMA 是一种基于 NMR 的方法，可以以高于 2 Å 的精度确定配体结合姿势。在这项工作中，我们证明 INPHARMA 可用于寻找新型配体支架，作为模型系统蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶 (Cdk-2) 的抑制剂。工作流程如下：首先，我们确定六个低亲和力片段与 Cdk-2 的结合姿势，并使用它们衍生出基于结构的药效团。其中两种配体显示出意想不到的结合模式，这与在其他激酶的晶体结构中观察到的结合模式不同。其次，我们使用INPHARMA生成的药效团对ZINC数据库进行虚拟筛选；发现其中一种化合物可在低 μM 范围内结合 Cdk-2，并显示出 Cdk-2 对其他家族激酶的选择性。我们的结果表明，INPHARMA 是一种有效的基于结构的解决方案工具，可将低亲和力片段进化为命中化合物。
Structure-based drug design (SBDD) relies on the availability of high-quality structures that describe protein–ligand interactions. INPHARMA is an NMR-based method that allows the determination of ligand binding poses to accuracy higher than 2 Å. In this work, we demonstrate that INPHARMA can be used to find novel ligand scaffolds as inhibitors of a model system protein, the cyclin-dependent kinase (Cdk-2). The workflow is given as follows: first, we determine the binding poses to Cdk-2 of six low-affinity fragments and use them to derive a structure-based pharmacophore. Two of the ligands show an unexpected binding mode, which differs from the one observed in crystal structures of other kinases. Second, we use the INPHARMA-generated pharmacophore for virtual screening of the ZINC database; one of the hit compounds is found to bind Cdk-2 in the low μM range and shows selectivity for Cdk-2 against kinases of other families. Our results demonstrate that INPHARMA is an efficient structure-based tool in solution to evolve low-affinity fragments into hit compounds.
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