High-Affinity α-Conotoxin PnIA Analogs Designed on the Basis of the Protein Surface Topography Method.
High-Affinity α-Conotoxin PnIA Analogs Designed on the Basis of the Protein Surface Topography Method.
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高亲和力的α-氧毒素PNIA类似物是根据蛋白质表面形象方法设计的。
DOI：
10.1038/srep36848
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发表时间：
2016-11-14
影响因子：
4.6
通讯作者：
Tsetlin VI
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kasheverov IE;Chugunov AO;Kudryavtsev DS;Ivanov IA;Zhmak MN;Shelukhina IV;Spirova EN;Tabakmakher VM;Zelepuga EA;Efremov RG;Tsetlin VI
尽管在小分子方面取得了一些成功，但阐明生物活性肽（生物体中各种靶点的配体）的结构-功能关系仍然是一个巨大的挑战，需要开发新的方法。我们中的一些人最近提出了蛋白质表面形貌（PST）方法，该方法受益于生物分子表面的简化表示为投影图，这使得结构-功能依赖性得以暴露。在这里，我们使用PST来揭示α-芋螺毒素-有效靶向烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs）的神经活性肽的“活性模式”。应用PST设计了α-芋螺毒素PnIA的几种变体，合成并深入研究了这些变体。其中最好的是PnIA[R9，L10]，其表现出对α7 nAChR的纳摩尔亲和力、选择性和从该靶标的缓慢洗脱。重要的是，这些突变很难通过基于“标准”结构的药物设计来描述。PST与一系列实验的结合被证明对于合理构建新的生物活性分子非常有效。
Despite some success for small molecules, elucidating structure–function relationships for biologically active peptides — the ligands for various targets in the organism — remains a great challenge and calls for the development of novel approaches. Some of us recently proposed the Protein Surface Topography (PST) approach, which benefits from a simplified representation of biomolecules’ surface as projection maps, which enables the exposure of the structure–function dependencies. Here, we use PST to uncover the “activity pattern” in α-conotoxins — neuroactive peptides that effectively target nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). PST was applied in order to design several variants of the α-conotoxin PnIA, which were synthesized and thoroughly studied. Among the best was PnIA[R9, L10], which exhibits nanomolar affinity for the α7 nAChR, selectivity and a slow wash-out from this target. Importantly, these mutations could hardly be delineated by “standard” structure-based drug design. The proposed combination of PST with a set of experiments proved very efficient for the rational construction of new bioactive molecules.
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影响因子：
5.5
作者：
Hess, Berk;Kutzner, Carsten;Lindahl, Erik
通讯作者：
Lindahl, Erik
影响因子：
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作者：
Hogg, RC;Miranda, LP;Adams, DJ
通讯作者：
Adams, DJ
影响因子：
3.5
作者：
Akdemir, Atilla;Edink, Ewald;de Esch, Iwan J. P.
通讯作者：
de Esch, Iwan J. P.
影响因子：
4.8
作者：
Chugunov, Anton O.;Koromyslova, Anna D.;Efremov, Roman G.
通讯作者：
Efremov, Roman G.
DOI：
10.1042/bj20130636
发表时间：
2013-09-01
期刊：
The Biochemical journal
影响因子：
--
作者：
Huang S;Li SX;Bren N;Cheng K;Gomoto R;Chen L;Sine SM
通讯作者：
Sine SM