Crystal structures of human MGST2 reveal synchronized conformational changes regulating catalysis.
Crystal structures of human MGST2 reveal synchronized conformational changes regulating catalysis.
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DOI：
10.1038/s41467-021-21924-8
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发表时间：
2021-03-19
影响因子：
16.6
通讯作者：
Haeggström JZ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Thulasingam M;Orellana L;Nji E;Ahmad S;Rinaldo-Matthis A;Haeggström JZ
微粒体谷胱甘肽s -转移酶2 （MGST2）产生白三烯C4，这是内质网（ER）应激、DNA氧化损伤和细胞死亡的脑内信号传导的关键。MGST2三聚体限制催化只有三个活性位点中的一个，但分子基础是未知的。在这里，我们将人类MGST2的晶体结构与生化和计算证据结合起来，提出了一个协调机制，包括局部展开耦合到调节催化的全局构象变化。此外，双锥形中心孔的同步变化调节了疏水性并控制了溶剂的流入，从而优化了活性位点的反应条件。这些独特的机制见解适用于其他结构相关的药物靶点。微粒体谷胱甘肽s -转移酶2 （MGST2）产生白三烯C4，一种细胞死亡的内分泌介质。人类MGST2的结构、生化和计算分析表明，该酶利用一种机制将催化作用限制在MGST2三聚体中的一个活性位点上。
Microsomal glutathione S-transferase 2 (MGST2) produces leukotriene C4, key for intracrine signaling of endoplasmic reticulum (ER) stress, oxidative DNA damage and cell death. MGST2 trimer restricts catalysis to only one out of three active sites at a time, but the molecular basis is unknown. Here, we present crystal structures of human MGST2 combined with biochemical and computational evidence for a concerted mechanism, involving local unfolding coupled to global conformational changes that regulate catalysis. Furthermore, synchronized changes in the biconical central pore modulate the hydrophobicity and control solvent influx to optimize reaction conditions at the active site. These unique mechanistic insights pertain to other, structurally related, drug targets. Microsomal glutathione S-transferase 2 (MGST2) produces leukotriene C4, an intracrine mediator of cell death. Structural, biochemical and computational analyses of human MGST2 suggest a mechanism employed by the enzyme to restrict catalysis to only one active site within the MGST2 trimer.
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影响因子：
16.6
作者：
Dvash E;Har-Tal M;Barak S;Meir O;Rubinstein M
通讯作者：
Rubinstein M
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
DOI：
10.1073/pnas.1522891113
发表时间：
2016-01-26
影响因子：
11.1
作者：
Brock, Joseph S.;Hamberg, Mats;Haeggstrom, Jesper Z.
通讯作者：
Haeggstrom, Jesper Z.
影响因子：
2.9
作者：
Ahmad, Shabbir;Niegowski, Damian;Rinaldo-Matthis, Agnes
通讯作者：
Rinaldo-Matthis, Agnes