Phospho-H2A and Cohesin Specify Distinct Tension-Regulated Sgo1 Pools at Kinetochores and Inner Centromeres
Phospho-H2A and Cohesin Specify Distinct Tension-Regulated Sgo1 Pools at Kinetochores and Inner Centromeres
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DOI：
10.1016/j.cub.2013.07.078
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发表时间：
2013-10-07
期刊：
影响因子：
9.2
通讯作者：
Yu, Hongtao
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu, Hong;Jia, Luying;Yu, Hongtao
准确的染色体分离需要姐妹染色单体凝聚力的溶解和适当的着丝粒-微管附着的建立之间的协调[1-6]。在有丝分裂期间，着丝粒处的姐妹染色单体的凝聚力使得姐妹着丝粒之间能够实现生物取向和张力。 shugoshin 和蛋白磷酸酶 2A (Sgo1-PP2A) 之间的复合物定位于有丝分裂中的着丝粒 [7-10]，在需要 Sgo1 的 Cdk 依赖性磷酸化的反应中与粘连蛋白结合 [11]，使粘连蛋白结合的 sororin 去磷酸化 [11]，并保护粘连蛋白着丝粒库免受有丝分裂激酶和粘连蛋白抑制剂 Wapl 的影响[11-14]。分离酶对着丝粒粘连蛋白的切割使得从相对极连接到微管的姐妹染色单体能够均匀地分配到子细胞中[15,16]。 Sgo1 的着丝粒定位需要激酶 Bub1 在 T120 (H2A-pT120) 磷酸化组蛋白 H2A [17-19]。然而，H2A-pT120 在 Sgo1 调节中的确切作用尚不清楚。在这里，我们表明，粘连蛋白和 H2A-pT120 分别在人类细胞的内部着丝粒和着丝粒处指定了两个不同的 Sgo1-P2A 池。 Bub1 失活使粘连蛋白-Sgo1 离域到染色体臂。着丝粒张力触发 Sgo1 去磷酸化，并将 Sgo1 从内部着丝粒重新分配到着丝粒。不完整的 Sgo1 重新分配会导致染色体不分离。我们的研究表明，Bub1 介导的 H2A 磷酸化穿透着丝粒，并且该组蛋白标记有助于基于张力敏感的 Sgo1 分子开关，用于染色体分离。
Accurate chromosome segregation requires coordination between the dissolution of sister-chromatid cohesion and the establishment of proper kinetochore-microtubule attachment [1-6]. During mitosis, sister-chromatid cohesion at centromeres enables the biorientation of and tension across sister kinetochores. The complex between shugoshin and protein phosphatase 2A (Sgo1-PP2A) localizes to centromeres in mitosis [7-10], binds to cohesin in a reaction requiring Cdk-dependent phosphorylation of Sgo1 [11], dephosphorylates cohesin-bound sororin [11], and protects a centromeric pool of cohesin from mitotic kinases and the cohesin inhibitor Wapl [11-14]. Cleavage of centromeric cohesin by separase allows sister chromatids connected to microtubules from opposing poles to be evenly partitioned into daughter cells [15,16]. The centromeric localization of Sgo1 requires histone H2A phosphorylation at T120 (H2A-pT120) by the kinase Bub1 [17-19]. The exact role of H2A-pT120 in Sgo1 regulation is, however, unclear. Here, we show that cohesin and H2A-pT120 specify two distinct pools of Sgo1-P2A at inner centromeres and kinetochores, respectively, in human cells. Bub1 inactivation delocalizes cohesin-Sgo1 to chromosome arms. Kinetochore tension triggers Sgo1 dephosphorylation and redistributes Sgo1 from inner centromeres to kinetochores. Incomplete Sgo1 redistribution causes chromosome nondisjunction. Our study suggests that Bub1-mediated H2A phosphorylation penetrates kinetochores and that this histone mark contributes to a tension-sensitive Sgo1-based molecular switch for chromosome segregation.