NBS1 Phosphorylation Status Dictates Repair Choice of Dysfunctional Telomeres.
NBS1 Phosphorylation Status Dictates Repair Choice of Dysfunctional Telomeres.
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NBS1 磷酸化状态决定功能失调端粒的修复选择
DOI：
10.1016/j.molcel.2017.01.016
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发表时间：
2017-03-02
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Chang S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rai R;Hu C;Broton C;Chen Y;Lei M;Chang S
端粒利用TRF 2保护染色体末端不激活DNA损伤传感器MRE 11-RAD 50-NBS 1（MRN），从而抑制ATM依赖性DNA损伤检查点反应。TRF 2如何防止MRN在功能失调的端粒激活尚不清楚。在这里，我们表明，NBS 1的磷酸化状态决定了功能失调的端粒的修复途径的选择。TRF 2-NBS 1复合物在3.0 nm分辨率下的晶体结构显示NBS 1 429 YQLSP 433基序与TRF 2 TRFH结构域特异性相互作用。在S/G2中，CDK 2对NBS 1丝氨酸432的磷酸化使NBS 1与TRF 2解离，促进TRF 2-Apollo/SNM 1B复合物的形成和对前导链端粒的保护。缺乏TRF 2的端粒的经典NHEJ介导的修复需要磷酸化的NBS 1 S432来激活ATM，而去磷酸化的NBS 1 S432与TRF 2的相互作用促进缺乏POT 1-TPP 1的端粒的替代NHEJ修复。我们的工作进展了解TRF 2 TRFH域如何协调端粒末端保护，并揭示了NBS 1 S432的磷酸化状态如何决定功能失调的端粒的修复途径选择。
Telomeres employ TRF2 to protect chromosome ends from activating the DNA damage sensor MRE11-RAD50-NBS1 (MRN), thereby repressing ATM-dependent DNA damage checkpoint responses. How TRF2 prevents MRN activation at dysfunctional telomeres is unclear. Here, we show that the phosphorylation status of NBS1 determines the repair pathway choice of dysfunctional telomeres. The crystal structure of the TRF2-NBS1 complex at 3.0 Å resolution shows that the NBS1 429YQLSP433 motif interacts specifically with the TRF2TRFH domain. Phosphorylation of NBS1 serine 432 by CDK2 in S/G2 dissociates NBS1 from TRF2, promoting TRF2-Apollo/SNM1B complex formation and the protection of leading-strand telomeres. Classical-NHEJ mediated repair of telomeres lacking TRF2 requires phosphorylated NBS1S432 to activate ATM, while interaction of de-phosphorylated NBS1S432 with TRF2 promotes alternative-NHEJ repair of telomeres lacking POT1-TPP1. Our work advances understanding how the TRF2TRFH domain orchestrates telomere end protection, and reveals how the phosphorylation status of the NBS1S432 dictates repair pathway choice of dysfunctional telomeres.
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影响因子：
9.2
作者：
Berndt, N;Dohadwala, M;Liu, CWY
通讯作者：
Liu, CWY
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
4.8
作者：
Ceulemans, H;Vulsteke, V;Bollen, M
通讯作者：
Bollen, M
由 53BP1-RIF1 和 BRCA1-CtIP 组成的细胞周期依赖性调节回路控制 DNA 修复途径的选择。
影响因子：
16
作者：
Escribano-Diaz, Cristina;Orthwein, Alexandre;Durocher, Daniel
通讯作者：
Durocher, Daniel
影响因子：
16.8
作者：
通讯作者：
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