Low MITF/AXL ratio predicts early resistance to multiple targeted drugs in melanoma.
Low MITF/AXL ratio predicts early resistance to multiple targeted drugs in melanoma.
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低MITF/AXL比预测了黑色素瘤中多种靶向药物的早期抗性。
DOI：
10.1038/ncomms6712
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发表时间：
2014-12-15
影响因子：
16.6
通讯作者：
Peeper, Daniel S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mueller, Judith;Krijgsman, Oscar;Tsoi, Jennifer;Robert, Lidia;Hugo, Willy;Song, Chunying;Kong, Xiangju;Possik, Patricia A.;Cornelissen-Steijger, Paulien D. M.;Foppen, Marnix H. Geukes;Kemper, Kristel;Goding, Colin R.;McDermott, Ultan;Blank, Christian;Haanen, John;Graeber, Thomas G.;Ribas, Antoni;Lo, Roger S.;Peeper, Daniel S.
小眼相关转录因子 (MITF) 表达的增加有助于黑色素瘤的进展和对 BRAF 通路抑制的抵抗。在这里，我们证明 MITF 的缺乏与对一系列抑制剂更严重的耐药性有关，而它的存在是强大的药物反应所必需的。在原发性和获得性耐药中，MITF 水平与几种激活受体酪氨酸激酶（最常见的是 AXL）的表达呈负相关。 MITF 低/AXL 高/耐药表型在突变 BRAF 和 NRAS 黑色素瘤细胞系中很常见。 MITF 在药物反应中的二分行为在维莫非尼耐药活检中得到证实，包括复发患者中 MITF 高和低的克隆。此外，含有 AXL 抑制剂的药物混合物通过 BRAF 或 ERK 抑制增强黑色素瘤细胞的消除。我们的结果表明，低 MITF/AXL 比率可预测对多种靶向药物的早期耐药性，并保证 AXL 抑制剂的临床验证，以对抗 BRAF 和 NRAS 突变型 MITF 低黑色素瘤的耐药性。
Increased expression of the Microphthalmia-associated transcription factor (MITF) contributes to melanoma progression and resistance to BRAF pathway inhibition. Here we show that the lack of MITF is associated with more severe resistance to a range of inhibitors, while its presence is required for robust drug responses. Both in primary and acquired resistance, MITF levels inversely correlate with the expression of several activated receptor tyrosine kinases, most frequently AXL. The MITF-low/AXL-high/drug-resistance phenotype is common among mutant BRAF and NRAS melanoma cell lines. The dichotomous behaviour of MITF in drug response is corroborated in vemurafenib-resistant biopsies, including MITF-high and -low clones in a relapsed patient. Furthermore, drug cocktails containing AXL inhibitor enhance melanoma cell elimination by BRAF or ERK inhibition. Our results demonstrate that a low MITF/AXL ratio predicts early resistance to multiple targeted drugs, and warrant clinical validation of AXL inhibitors to combat resistance of BRAF and NRAS mutant MITF-low melanomas.
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DOI：
10.1056/nejmoa1003466
发表时间：
2010-08-19
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Hodi FS;O'Day SJ;McDermott DF;Weber RW;Sosman JA;Haanen JB;Gonzalez R;Robert C;Schadendorf D;Hassel JC;Akerley W;van den Eertwegh AJ;Lutzky J;Lorigan P;Vaubel JM;Linette GP;Hogg D;Ottensmeier CH;Lebbé C;Peschel C;Quirt I;Clark JI;Wolchok JD;Weber JS;Tian J;Yellin MJ;Nichol GM;Hoos A;Urba WJ
通讯作者：
Urba WJ
影响因子：
64.8
作者：
Bertolotto, Corine;Lesueur, Fabienne;Bressac-de Paillerets, Brigitte
通讯作者：
Bressac-de Paillerets, Brigitte
影响因子：
3.5
作者：
Bondurand, N;Pingault, V;Goossens, M
通讯作者：
Goossens, M
DOI：
10.1073/pnas.0909333107
发表时间：
2010-01-19
影响因子：
11.1
作者：
Gjerdrum, Christine;Tiron, Crina;Lorens, James B.
通讯作者：
Lorens, James B.
影响因子：
--
作者：
Ohanna M;Cheli Y;Bonet C;Bonazzi VF;Allegra M;Giuliano S;Bille K;Bahadoran P;Giacchero D;Lacour JP;Boyle GM;Hayward NF;Bertolotto C;Ballotti R
通讯作者：
Ballotti R