1α,25-Dihydroxyvitamin D3-liganded vitamin D receptor increases expression and transport activity of P-glycoprotein in isolated rat brain capillaries and human and rat brain microvessel endothelial cells.
1α,25-Dihydroxyvitamin D3-liganded vitamin D receptor increases expression and transport activity of P-glycoprotein in isolated rat brain capillaries and human and rat brain microvessel endothelial cells.
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DOI：
10.1111/jnc.12041
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发表时间：
2012-12
影响因子：
4.7
通讯作者：
Pang KS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Durk MR;Chan GN;Campos CR;Peart JC;Chow EC;Lee E;Cannon RE;Bendayan R;Miller DS;Pang KS
在离体大鼠脑毛细血管以及大鼠 (RBE4) 和人 (hCMEC/D3) 脑微血管内皮细胞系中研究了维生素 D 受体 (VDR) 对 MDR1/P-gp 的诱导。将分离的大鼠脑毛细血管与 10 nM VDR 配体 1α,25-二羟基维生素 D3 [1,25(OH)2D3] 一起孵育 4 小时，P-gp 蛋白表达增加（4 倍）。与 1,25(OH)2D3 一起孵育 4 或 24 小时，P-gp 转运活性（荧光 P-gp 底物 NBD-CSA 的特定管腔积累）增加 25 – 30%。在 RBE4 细胞中，Mdr1b mRNA 通过暴露于 1,25(OH)2D3 以浓度依赖性方式被诱导。与此同时，P-gp 蛋白表达增加 2.5 倍，同时 P-gp 底物、罗丹明 6G (R6G) 和 HiLyte Fluor 488 标记的人淀粉样蛋白 β 1-42 (hAβ42) 的细胞积累减少 20-35%。在 hCMEC/D3 细胞中，暴露于 100 nM 1,25(OH)2D3 三天可增加 MDR1 mRNA 表达 (40%) 和 P-gp 蛋白 (3 倍)； R6G 和 hAβ42 的细胞积累减少了 30%。因此，VDR 激活上调大鼠离体脑毛细血管、啮齿动物和人脑微血管内皮细胞中的 Mdr1/MDR1 和 P-gp 蛋白，这表明 VDR 在增加 P-gp 底物（包括阿尔茨海默氏病斑块形成前体 hAβ42）的大脑清除中发挥作用。
MDR1/P-gp induction by the vitamin D receptor (VDR) was investigated in isolated rat brain capillaries and rat (RBE4) and human (hCMEC/D3) brain microvessel endothelial cell lines. Incubation of isolated rat brain capillaries with 10 nM of the VDR ligand, 1α,25-dihydroxyvitamin D3 [1,25(OH)2D3] for 4 h increased P-gp protein expression (4-fold). Incubation with 1,25(OH)2D3 for 4 or 24 h increased P-gp transport activity (specific luminal accumulation of NBD-CSA, the fluorescent P-gp substrate) by 25 – 30%. In RBE4 cells, Mdr1b mRNA was induced in a concentration-dependent manner by exposure to 1,25(OH)2D3. Concomitantly, P-gp protein expression increased 2.5-fold and was accompanied by a 20 – 35% reduction in cellular accumulation of the P-gp substrates, rhodamine 6G (R6G) and HiLyte Fluor 488-labeled human amyloid beta 1-42 (hAβ42). In hCMEC/D3 cells, a three day exposure to 100 nM 1,25(OH)2D3 increased MDR1 mRNA expression (40%) and P-gp protein (3-fold); cellular accumulation of R6G and hAβ42 was reduced by 30%. Thus, VDR activation up-regulates Mdr1/MDR1 and P-gp protein in isolated rat brain capillaries and rodent and human brain microvascular endothelia, implicating a role for VDR in increasing the brain clearance of P-gp substrates, including hAβ42 a plaque-forming precursor in Alzheimer’s disease.
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4.7
作者：
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作者：
Eloranta, Jyrki J.;Hiller, Christian;Kullak-Ublick, Gerd A.
通讯作者：
Kullak-Ublick, Gerd A.
DOI：
10.1124/jpet.108.149815
发表时间：
2009-08-01
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Pang, K. Sandy
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