SAP-mediated inhibition of diacylglycerol kinase α regulates TCR-induced diacylglycerol signaling.
SAP-mediated inhibition of diacylglycerol kinase α regulates TCR-induced diacylglycerol signaling.
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DOI：
10.4049/jimmunol.1002476
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发表时间：
2011-12-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Graziani A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Baldanzi G;Pighini A;Bettio V;Rainero E;Traini S;Chianale F;Porporato PE;Filigheddu N;Mesturini R;Song S;Schweighoffer T;Patrussi L;Baldari CT;Zhong XP;van Blitterswijk WJ;Sinigaglia F;Nichols KE;Rubio I;Parolini O;Graziani A
二酰甘油激酶 (DGK) 将二酰甘油 (DAG) 代谢为磷脂酸 (PA)。在 T 淋巴细胞中，DGKα 通过降低二酰甘油水平并诱导无反应性，充当 TCR 信号传导的负调节因子。在这里，我们表明，在 TCR 与 CD28 或 SLAM 共刺激时，DGKα（而不是 DGKζ）从细胞核中退出，并对其酶活性进行快速负调节。 DGKα 的抑制依赖于 SAP 的表达，SAP 是 X 连锁淋巴增殖性疾病 (XLP) 中突变的衔接蛋白，它对于 SLAM 介导的信号传导至关重要，并有助于 TCR/CD28 诱导的信号传导和 T 细胞激活。因此，SAP 的过表达足以抑制 DGKα，而无法结合磷酸酪氨酸残基或 SH3 结构域的 SAP 突变体则无效。此外，DGKα 的负调节也需要磷脂酶 C 活性和钙，但不需要 Src 家族酪氨酸激酶。最后，抑制 SAP 缺陷细胞中的 DGKα 可部分挽救有缺陷的 TCR/CD28 信号传导，包括 Ras 和 ERK-1/2 激活、PKCθ 膜募集、NF-AT 转录活性诱导和 IL-2 产生。因此，SAP 介导的 DGKα 抑制维持二酰甘油信号传导，从而调节 T 细胞活化，并可能代表 XLP 治疗的新药理学策略。
Diacylglycerol kinases (DGKs) metabolize diacylglycerol (DAG) to phosphatidic acid (PA). In T lymphocytes, DGKα acts as a negative regulator of TCR signaling by decreasing diacylglycerol levels and inducing anergy. Here, we show that upon co-stimulation of the TCR with CD28 or SLAM, DGKα, but not DGKζ, exit from the nucleus and undergoes rapid negative regulation of its enzymatic activity. Inhibition of DGKα is dependent on the expression of SAP, an adaptor protein mutated in X-linked lymphoproliferative disease (XLP), which is essential for SLAM-mediated signaling and contributes to TCR/CD28-induced signaling and T cell activation. Accordingly, over-expression of SAP is sufficient to inhibit DGKα, while SAP mutants unable to bind either phospho-tyrosine residues or SH3 domain are ineffective. Moreover phospholipase C activity and calcium, but not Src-family tyrosine kinases, are also required for negative regulation of DGKα. Finally, inhibition of DGKα in SAP-deficient cells partially rescues defective TCR/CD28 signaling, including Ras and ERK-1/2 activation, PKCθ membrane recruitment, induction of NF-AT transcriptional activity and IL-2 production. Thus SAP-mediated inhibition of DGKα sustains diacylglycerol signaling, thereby regulating T cell activation and may represent a novel pharmacological strategy for XLP treatment.
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Carrasco, S;Merida, I
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DOI：
10.1084/jem.20052097
发表时间：
2006-06-12
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Cannons JL;Yu LJ;Jankovic D;Crotty S;Horai R;Kirby M;Anderson S;Cheever AW;Sher A;Schwartzberg PL
通讯作者：
Schwartzberg PL