Punicalagin as an allosteric NSP13 helicase inhibitor potently suppresses SARS-CoV-2 replication in vitro.
Punicalagin as an allosteric NSP13 helicase inhibitor potently suppresses SARS-CoV-2 replication in vitro.
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DOI：
10.1016/j.antiviral.2022.105389
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发表时间：
2022-10
影响因子：
7.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2)解旋酶NSP13在冠状病毒的复制中起着保守的作用，被认为是开发抗SARS-CoV-2药物的理想靶点。在这里，我们通过高通量筛选鉴定了一种新的NSP13解旋酶抑制剂Ppug。基于表面等离子体共振(SPR)的分析和分子对接计算表明，PUG直接与NSP13结合在1A和2A结构域的界面上，Kd值为21.6nM。进一步的生化和结构分析表明，PUG抑制NSP13对ATP的水解，并阻止其与DNA底物结合。抗病毒研究表明，PUG能有效抑制SARS-CoV-2在A549-ACE2和Vero细胞中的复制，其EC50值分别为347和196 NM。我们的工作展示了PUG在治疗冠状病毒病2019(新冠肺炎)中的潜在应用，并为未来针对病毒解旋酶的药物设计确定了变构抑制机制。
The severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) helicase NSP13 plays a conserved role in the replication of coronaviruses and has been identified as an ideal target for the development of antiviral drugs against SARS-CoV-2. Here, we identify a novel NSP13 helicase inhibitor punicalagin (PUG) through high-throughput screening. Surface plasmon resonance (SPR)-based analysis and molecular docking calculation reveal that PUG directly binds NSP13 on the interface of domains 1A and 2A, with a KD value of 21.6 nM. Further biochemical and structural analyses suggest that PUG inhibits NSP13 on ATP hydrolysis and prevents it binding to DNA substrates. Finally, the antiviral studies show that PUG effectively suppresses the SARS-CoV-2 replication in A549-ACE2 and Vero cells, with EC50 values of 347 nM and 196 nM, respectively. Our work demonstrates the potential application of PUG in the treatment of coronavirus disease 2019 (COVID-19) and identifies an allosteric inhibition mechanism for future drug design targeting the viral helicases.
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