VHL type 2B mutations retain VBC complex form and function.
VHL type 2B mutations retain VBC complex form and function.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0003801
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发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Rathmell WK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hacker KE;Lee CM;Rathmell WK
Von Hippel-Lindau病以一系列多血管肿瘤为特征，包括肾细胞癌、血管母细胞瘤和嗜铬细胞瘤，这些肿瘤的外显率因VHL基因型而异。VHL缺失导致缺氧诱导因子(HIF-1α和HIF-2α)调控失败，导致这两种因子的高水平积聚。尽管HIF调节失调在VHL疾病相关肾脏肿瘤的发生中起关键作用，但越来越多的证据表明，HIF调节失调的程度与肾细胞癌和其他疾病表现的易感性程度有关。这项研究检测了疾病特异性VHL错义突变支持VBC复合体组装和促进HIF泛素化的能力。我们的相互作用分析支持先前的观察，即VHL 2B型突变破坏了pVHL和Elongin C之间的相互作用，但维持了对HIF的部分调节。我们还证明了2B型突变体pVHL形成了一个含有活性成员ROC1和CULLIN-2的残存的VBC复合体，它保留了泛素化HIF-1α的能力。我们的结果表明，VHL突变的亚型通过残留的VBC复合体支持中等水平的HIF调节。这些发现为VHL疾病中分级的HIF失调和肿瘤发生的遗传易感性提供了一个机制。
von Hippel-Lindau disease is characterized by a spectrum of hypervascular tumors, including renal cell carcinoma, hemangioblastoma, and pheochromocytoma, which occur with VHL genotype-specific differences in penetrance. VHL loss causes a failure to regulate the hypoxia inducible factors (HIF-1α and HIF-2α), resulting in accumulation of both factors to high levels. Although HIF dysregulation is critical to VHL disease-associated renal tumorigenesis, increasing evidence points toward gradations of HIF dysregulation contributing to the degree of predisposition to renal cell carcinoma and other manifestations of the disease. This investigation examined the ability of disease-specific VHL missense mutations to support the assembly of the VBC complex and to promote the ubiquitylation of HIF. Our interaction analysis supported previous observations that VHL Type 2B mutations disrupt the interaction between pVHL and Elongin C but maintain partial regulation of HIF. We additionally demonstrated that Type 2B mutant pVHL forms a remnant VBC complex containing the active members ROC1 and Cullin-2 which retains the ability to ubiquitylate HIF-1α. Our results suggest that subtypes of VHL mutations support an intermediate level of HIF regulation via a remnant VBC complex. These findings provide a mechanism for the graded HIF dysregulation and genetic predisposition for cancer development in VHL disease.
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影响因子：
56.9
作者：
Kamura, T;Koepp, DM;Conway, JW
通讯作者：
Conway, JW
影响因子：
11.2
作者：
Rathmell, WK;Hickey, MM;Simon, MC
通讯作者：
Simon, MC
DOI：
10.1073/pnas.93.20.10595
发表时间：
1996-10-01
影响因子：
11.1
作者：
Iliopoulos, O;Levy, AP;Goldberg, MA
通讯作者：
Goldberg, MA
影响因子：
5.3
作者：
Hansen, WJ;Ohh, M;Welch, WJ
通讯作者：
Welch, WJ
影响因子：
50.3
作者：
Kondo, K;Klco, J;Kaelin, WG
通讯作者：
Kaelin, WG