Segregated cation flux by TPC2 biases Ca(2+) signaling through lysosomes.
Segregated cation flux by TPC2 biases Ca(2+) signaling through lysosomes.
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TPC 2的分离阳离子通量通过溶酶体偏置Ca（2+）信号传导。
DOI：
10.1038/s41467-022-31959-0
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发表时间：
2022-08-02
影响因子：
16.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
双孔通道是具有延展性选择性过滤器的内溶酶体阳离子通道，可驱动胞内离子通量和膜流量。在这里，我们发现当TPC2被其内源配体NAADP和PI(3，5)P2共同激活时，可以差异化地调节其阳离子通透性。NAADP使通道对钙离子通透，PI(3，5)P2使通道对Na+有选择性，两种药物联合使用可增加钙离子流量，但不增加钠离子流量。从机理上讲，这是由于钙离子渗透性的增加，而与离子选择性的变化无关。在功能上，我们证明了细胞通透性NAADP和PI(3，5)P2模拟物协同激活活细胞内天然的TPC2通道，使胞内钙信号全球化，并调节溶酶体的pH和运动。我们的数据显示，不同离子通过同一孔的流量可以独立控制，并确定TPC2可能是一个符合探测器，优化溶酶体钙信号。TPC2是一种对钙离子和钠离子都具有通透性的溶酶体型离子通道。在这里，作者表明，当TPC2同时受到其天然激活剂NAADP和PI(3，5)P2的刺激时，可以选择性地增加其钙通透性。
Two-pore channels are endo-lysosomal cation channels with malleable selectivity filters that drive endocytic ion flux and membrane traffic. Here we show that TPC2 can differentially regulate its cation permeability when co-activated by its endogenous ligands, NAADP and PI(3,5)P2. Whereas NAADP rendered the channel Ca2+-permeable and PI(3,5)P2 rendered the channel Na+-selective, a combination of the two increased Ca2+ but not Na+ flux. Mechanistically, this was due to an increase in Ca2+ permeability independent of changes in ion selectivity. Functionally, we show that cell permeable NAADP and PI(3,5)P2 mimetics synergistically activate native TPC2 channels in live cells, globalizing cytosolic Ca2+ signals and regulating lysosomal pH and motility. Our data reveal that flux of different ions through the same pore can be independently controlled and identify TPC2 as a likely coincidence detector that optimizes lysosomal Ca2+ signaling. TPC2 is a lysosomal ion channel permeable to both calcium and sodium ions. Here, the authors show that TPC2 can selectively increase its calcium permeability when simultaneously challenged by both its natural activators- NAADP and PI(3,5)P2.
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NAADP引起的CA（2+）信号传导中JPT2的基本要求。
影响因子：
7.3
作者：
Gunaratne GS;Brailoiu E;He S;Unterwald EM;Patel S;Slama JT;Walseth TF;Marchant JS
通讯作者：
Marchant JS
DOI：
10.1074/jbc.m110.162073
发表时间：
2010-12-03
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Brailoiu E;Rahman T;Churamani D;Prole DL;Brailoiu GC;Hooper R;Taylor CW;Patel S
通讯作者：
Patel S
DOI：
10.1073/pnas.1705739114
发表时间：
2017-10-10
影响因子：
11.1
作者：
Chao, Yu-Kai;Schludi, Verena;Grimm, Christian
通讯作者：
Grimm, Christian
DOI：
10.1083/jcb.200904073
发表时间：
2009-07-27
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Brailoiu E;Churamani D;Cai X;Schrlau MG;Brailoiu GC;Gao X;Hooper R;Boulware MJ;Dun NJ;Marchant JS;Patel S
通讯作者：
Patel S
DOI：
10.1126/science.aaw9544
发表时间：
2020-01-17
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Freeman SA;Uderhardt S;Saric A;Collins RF;Buckley CM;Mylvaganam S;Boroumand P;Plumb J;Germain RN;Ren D;Grinstein S
通讯作者：
Grinstein S