Mitochondrial cardiolipin is required for Nlrp3 inflammasome activation.
Mitochondrial cardiolipin is required for Nlrp3 inflammasome activation.
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DOI：
10.1016/j.immuni.2013.08.001
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发表时间：
2013-08-22
期刊：
影响因子：
32.4
通讯作者：
Sutterwala FS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Iyer SS;He Q;Janczy JR;Elliott EI;Zhong Z;Olivier AK;Sadler JJ;Knepper-Adrian V;Han R;Qiao L;Eisenbarth SC;Nauseef WM;Cassel SL;Sutterwala FS
Nlrp3炎性小体在多种激动剂作用下发生激活，但具体机制尚不清楚。所有先前评估的Nlrp3炎性小体的激活剂都诱导线粒体活性氧（ROS）的产生，这表明ROS是Nlrp3炎性小体激活所需的上游介质。在这里，我们已经确定了恶唑烷酮抗生素利奈唑胺作为Nlrp3激动剂，可以独立于ROS激活Nlrp3炎性体。ros依赖型和ros非依赖型Nlrp3的激活途径集中于线粒体功能障碍，特别是线粒体脂质心磷脂。心磷脂直接与Nlrp3结合，干扰心磷脂合成可特异性抑制Nlrp3炎性体的激活。综上所述，这些数据表明线粒体通过Nlrp3与心磷脂的直接结合，在Nlrp3炎性体的激活中起着关键作用。
Nlrp3 inflammasome activation occurs in response to numerous agonists but the specific mechanism by which this takes place remains unclear. All previously evaluated activators of the Nlrp3 inflammasome induce the generation of mitochondrial reactive oxygen species (ROS), suggesting a model in which ROS is a required upstream mediator of Nlrp3 inflammasome activation. Here we have identified the oxazolidinone antibiotic, linezolid, as a Nlrp3 agonist that activates the Nlrp3 inflammasome independently of ROS. The pathways for ROS-dependent and ROS-independent Nlrp3 activation converged upon mitochondrial dysfunction and specifically the mitochondrial lipid cardiolipin. Cardiolipin bound to Nlrp3 directly and interference with cardiolipin synthesis specifically inhibited Nlrp3 inflammasome activation. Together these data suggest that mitochondria play a critical role in the activation of the Nlrp3 inflammasome through the direct binding of Nlrp3 to cardiolipin.
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