Thapsigargin at Non-Cytotoxic Levels Induces a Potent Host Antiviral Response that Blocks Influenza A Virus Replication.
Thapsigargin at Non-Cytotoxic Levels Induces a Potent Host Antiviral Response that Blocks Influenza A Virus Replication.
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DOI：
10.3390/v12101093
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发表时间：
2020-09-27
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Chang KC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Goulding LV;Yang J;Jiang Z;Zhang H;Lea D;Emes RD;Dottorini T;Pu J;Liu J;Chang KC
甲型流感病毒是全球主要的人类病原体，有效的抗病毒药物的需求尚未得到满足。目前针对甲型流感病毒的抗病毒药物直接针对病毒，并且容易产生突变耐药性。利用有效的宿主抗病毒反应是一种有吸引力的选择。我们发现，短暂接触低剂量、无毒剂量的毒胡萝卜素（TG）（一种肌浆/内质网（ER）Ca2+ ATP酶泵的抑制剂），可迅速引发延长的抗病毒状态，从而显着阻止甲型流感病毒的产生。至关重要的是，口服 TG 可以保护小鼠免受致命病毒感染，并降低接受治疗的小鼠肺部的病毒滴度。 TG 诱导的 ER 应激未折叠蛋白反应似乎是激活一系列宿主抗病毒防御的关键驱动因素，其中包括增强的 I/III 型干扰素反应。我们的研究结果表明，TG 可能是一种可行的以宿主为中心的抗病毒药物，用于治疗甲型流感病毒感染，且不存在固有的耐药性问题。
Influenza A virus is a major global pathogen of humans, and there is an unmet need for effective antivirals. Current antivirals against influenza A virus directly target the virus and are vulnerable to mutational resistance. Harnessing an effective host antiviral response is an attractive alternative. We show that brief exposure to low, non-toxic doses of thapsigargin (TG), an inhibitor of the sarcoplasmic/endoplasmic reticulum (ER) Ca2+ ATPase pump, promptly elicits an extended antiviral state that dramatically blocks influenza A virus production. Crucially, oral administration of TG protected mice against lethal virus infection and reduced virus titres in the lungs of treated mice. TG-induced ER stress unfolded protein response appears as a key driver responsible for activating a spectrum of host antiviral defences that include an enhanced type I/III interferon response. Our findings suggest that TG is potentially a viable host-centric antiviral for the treatment of influenza A virus infection without the inherent problem of drug resistance.
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DOI：
10.1073/pnas.1811345115
发表时间：
2018-11-06
影响因子：
11.1
作者：
Goldhill DH;Te Velthuis AJW;Fletcher RA;Langat P;Zambon M;Lackenby A;Barclay WS
通讯作者：
Barclay WS
影响因子：
6.4
作者：
Checkmahomed, Liva;M'hamdi, Zeineb;Boivin, Guy
通讯作者：
Boivin, Guy
影响因子：
30.5
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
5.4
作者：
Kirui, James;Mondal, Arindam;Mehle, Andrew
通讯作者：
Mehle, Andrew
DOI：
10.1038/nrd.2017.162
发表时间：
2018-01
期刊：
Nature reviews. Drug discovery
影响因子：
--
作者：
Kaufmann SHE;Dorhoi A;Hotchkiss RS;Bartenschlager R
通讯作者：
Bartenschlager R