Pharmacological inactivation of Skp2 SCF ubiquitin ligase restricts cancer stem cell traits and cancer progression.
Pharmacological inactivation of Skp2 SCF ubiquitin ligase restricts cancer stem cell traits and cancer progression.
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DOI：
10.1016/j.cell.2013.06.048
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发表时间：
2013-08-01
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Lin HK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chan CH;Morrow JK;Li CF;Gao Y;Jin G;Moten A;Stagg LJ;Ladbury JE;Cai Z;Xu D;Logothetis CJ;Hung MC;Zhang S;Lin HK
Skp2 E3连接酶在许多人类癌症中过表达，在细胞周期进程、衰老、代谢、癌症进展和转移中起关键作用。在本研究中，我们利用高通量的硅筛选方法鉴定了一种特定的Skp2抑制剂。该Skp2抑制剂选择性地抑制Skp2 E3连接酶的活性，但不抑制其他SCF复合物的活性。它还表型上观察到Skp2基因缺失的影响，如抑制存活、akt介导的糖酵解以及触发p53非依赖性细胞衰老。引人注目的是，我们通过遗传和药理学方法发现了Skp2在积极调节癌症干细胞群和自我更新能力方面的关键功能。值得注意的是，Skp2抑制剂在多种动物模型中显示出强大的抗肿瘤活性，并与化疗药物合作降低癌细胞存活。因此，我们的研究提供了药理学证据，表明Skp2是限制癌症干细胞和癌症进展的有希望的靶点。
Skp2 E3 ligase is overexpressed in numerous human cancers and plays a critical role in cell cycle progression, senescence, metabolism, cancer progression and metastasis. In the present study, we identified a specific Skp2 inhibitor using high-throughput in silico screening of large and diverse chemical libraries. This Skp2 inhibitor selectively suppresses Skp2 E3 ligase activity, but not activity of other SCF complexes. It also phenocopies the effects observed upon genetic Skp2 deficiency, such as suppressing survival, Akt-mediated glycolysis as well as triggering p53-independent cellular senescence. Strikingly, we discovered a critical function of Skp2 in positively regulating cancer stem cell populations and self-renewal ability through genetic and pharmacological approaches. Notably, Skp2 inhibitor exhibits potent anti-tumor activities in multiple animal models and cooperates with chemotherapeutic agents to reduce cancer cell survival. Our study thus provides pharmacological evidence that Skp2 is a promising target for restricting cancer stem cell and cancer progression.
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影响因子：
11.8
作者：
Nakayama, K;Nagahama, H;Nakayama, KI
通讯作者：
Nakayama, KI
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
4.8
作者：
Yadav, Vivek R.;Prasad, Sahdeo;Aggarwal, Bharat B.
通讯作者：
Aggarwal, Bharat B.
影响因子：
21.3
作者：
Carrano, AC;Eytan, E;Pagano, M
通讯作者：
Pagano, M
DOI：
10.1126/science.1175065
发表时间：
2009-08-28
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Yang WL;Wang J;Chan CH;Lee SW;Campos AD;Lamothe B;Hur L;Grabiner BC;Lin X;Darnay BG;Lin HK
通讯作者：
Lin HK