Mechanisms of apoptosis induction by simultaneous inhibition of PI3K and FLT3-ITD in AML cells in the hypoxic bone marrow microenvironment.
Mechanisms of apoptosis induction by simultaneous inhibition of PI3K and FLT3-ITD in AML cells in the hypoxic bone marrow microenvironment.
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DOI：
10.1016/j.canlet.2012.09.020
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发表时间：
2013-02-01
期刊：
影响因子：
9.7
通讯作者：
Konopleva, Marina
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jin, Linhua;Tabe, Yoko;Lu, Hongbo;Borthakur, Gautam;Miida, Takashi;Kantarjian, Hagop;Andreeff, Michael;Konopleva, Marina
我们研究了同时阻断PI3K和突变的Flt3对缺氧培养的AML细胞的抗白血病作用及其诱导凋亡的分子机制。联合应用选择性I类PI3K抑制剂GDC-0941和索拉非尼可逆转骨髓基质细胞对Flt3突变AML细胞的低氧保护作用，其机制可能与下调Pim-1和Mcl-1的表达有关。这些发现表明，联合抑制PI3K和Flt3-ITD可能构成一种有针对性的方法，以根除滞留在缺氧骨髓壁龛中的化疗耐药AML细胞。
We investigated the antileukemia effects and molecular mechanisms of apoptosis induction by simultaneous blockade of PI3K and mutant FLT3 in AML cells grown under hypoxia in co-cultures with bone marrow stromal cells. Combined treatment with selective class I PI3K inhibitor GDC-0941 and sorafenib reversed the protective effects of bone marrow stromal cells on FLT3-mutant AML cells in hypoxia, which was associated with downregulation of Pim-1 and Mcl-1 expression levels. These findings suggest that combined inhibition of PI3K and FLT3-ITD may constitute a targeted approach to eradicating chemoresistant AML cells sequestered in hypoxic bone marrow niches.
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