Activin A inhibits vascular endothelial cell growth and suppresses tumour angiogenesis in gastric cancer.
Activin A inhibits vascular endothelial cell growth and suppresses tumour angiogenesis in gastric cancer.
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DOI：
10.1038/bjc.2011.348
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发表时间：
2011-10-11
影响因子：
8.8
通讯作者：
Nishio, K.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kaneda, H.;Arao, T.;Matsumoto, K.;De Velasco, M. A.;Tamura, D.;Aomatsu, K.;Kudo, K.;Sakai, K.;Nagai, T.;Fujita, Y.;Tanaka, K.;Yanagihara, K.;Yamada, Y.;Okamoto, I.;Nakagawa, K.;Nishio, K.
激活素 A 是一种多功能细胞因子，属于转化生长因子-β (TGF-β) 超家族；然而，激活素 A 对血管生成的影响仍不清楚。我们发现抑制素 β A 亚基 (INHBA) mRNA 在胃癌 (GC) 标本中过度表达，并研究了 INHBA 同二聚体激活素 A 对 GC 血管生成的影响。使用体外人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 和体内导入 INHBA 的稳定 GC 细胞系评估了激活素 A 通过 p21 诱导的抗血管生成作用。与TGF-β相比，激活素A通过诱导p21有效抑制HUVEC的细胞增殖和管形成。启动子测定和染色质免疫沉淀测定表明，激活素 A 通过 Smads 直接调节 p21 转录活性。稳定的 p21 敲低显着增强了 HUVEC 的细胞增殖。值得注意的是，稳定的 p21 敲低表现出对 HUVEC 中激活素介导的生长抑制的抵抗，表明 p21 诱导对血管内皮细胞中激活素 A 介导的生长抑制具有关键作用。最后，引入 INHBA 的稳定 GC 细胞系表现出体内肿瘤生长和血管生成的减少。我们的研究结果强调了与 TGF-β 不同，激活素 A 对 GC 中肿瘤生长和血管生成的抑制作用。
Activin A is a multi-functional cytokine belonging to the transforming growth factor-β (TGF-β) superfamily; however, the effect of activin A on angiogenesis remains largely unclear. We found that inhibin β A subunit (INHBA) mRNA is overexpressed in gastric cancer (GC) specimens and investigated the effect of activin A, a homodimer of INHBA, on angiogenesis in GC. Anti-angiogenic effects of activin A via p21 induction were evaluated using human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) in vitro and a stable INHBA-introduced GC cell line in vivo. Compared with TGF-β, activin A potently inhibited the cellular proliferation and tube formation of HUVECs with induction of p21. A promoter assay and a chromatin immunoprecipitation assay revealed that activin A directly regulates p21 transcriptional activity through Smads. Stable p21-knockdown significantly enhanced the cellular proliferation of HUVECs. Notably, stable p21-knockdown exhibited a resistance to activin-mediated growth inhibition in HUVECs, indicating that p21 induction has a key role on activin A-mediated growth inhibition in vascular endothelial cells. Finally, a stable INHBA-introduced GC cell line exhibited a decrease in tumour growth and angiogenesis in vivo. Our findings highlight the suppressive role of activin A, unlike TGF-β, on tumour growth and angiogenesis in GC.
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