Combination Immune Checkpoint Blockade Enhances IL-2 and CD107a Production from HIV-Specific T Cells Ex Vivo in People Living with HIV on Antiretroviral Therapy.
Combination Immune Checkpoint Blockade Enhances IL-2 and CD107a Production from HIV-Specific T Cells Ex Vivo in People Living with HIV on Antiretroviral Therapy.
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DOI：
10.4049/jimmunol.2100367
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发表时间：
2022-01-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Lewin SR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chiu CY;Chang JJ;Dantanarayana AI;Solomon A;Evans VA;Pascoe R;Gubser C;Trautman L;Fromentin R;Chomont N;McMahon JH;Cameron PU;Rasmussen TA;Lewin SR
在接受抗逆转录病毒治疗（ART）的人类免疫缺陷病毒感染者（PWH）中，免疫功能障碍持续存在，包括总T细胞和HIV特异性T细胞上免疫检查点（IC）蛋白的表达升高。逆转免疫耗竭是增强清除接受ART治疗的PWH体内持续存在的HIV感染细胞的策略之一。我们旨在评估单独或联合阻断细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA - 4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD - 1）、T细胞免疫球蛋白结构域和黏蛋白结构域3（TIM - 3）、T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域（TIGIT）以及淋巴细胞活化基因3（LAG - 3）是否能在体外增强HIV特异性CD4 +和CD8 + T细胞的功能。使用来自接受ART治疗的PWH（n = 11）的人外周血单个核细胞（PBMC）进行细胞内细胞因子染色，并利用HIV肽段和针对IC的抗体对CD107a、干扰素γ（IFNγ）、肿瘤坏死因子α（TNFα）和白细胞介素2（IL - 2）的表达进行定量分析。我们发现：i）IC阻断增强了对Gag和Nef肽段应答时CD107a和IL - 2的诱导，但未增强IFNγ和TNFα的诱导；ii）两种抗体的多种组合对CD107a和IL - 2的诱导作用最强；iii）LAG - 3、CTLA - 4和TIGIT抗体组合在HIV特异性CD8 + T细胞中协同诱导IL - 2产生，在HIV特异性CD4 +和CD8 + T细胞中协同诱导CD107a和IL - 2产生。这些结果表明，LAG - 3、CTLA - 4或TIGIT抗体的组合可增加表达CD107a和IL - 2的细胞频率，这与接受ART治疗的PWH体内HIV特异性CD4 +和CD8 + T细胞的细胞毒性及存活相关。应进一步探索这些组合用于治愈HIV的可能性。
In people with HIV (PWH) on antiretroviral therapy (ART), immune dysfunction persists, including elevated expression of immune checkpoint (IC) proteins on total and HIV-specific T-cells. Reversing immune exhaustion is one strategy to enhance the elimination of HIV-infected cells that persist in PWH on ART. We aimed to evaluate whether blocking cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4), programmed cell death protein 1 (PD-1), T cell immunoglobulin domain and mucin domain 3 (TIM-3), T cell immunoglobulin and ITIM domain (TIGIT) and lymphocyte activation gene-3 (LAG-3) alone or in combination would enhance HIV-specific CD4+ and CD8+ T cell function ex vivo. Intracellular cytokine staining was performed using human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from PWH on ART (n=11) and expression of CD107a, IFNγ, TNFα and IL-2 quantified with HIV peptides and antibodies to IC. We found that i) IC blockade enhanced the induction of CD107a and IL-2, but not IFNγ and TNFα, in response to Gag and Nef peptides, ii) the induction of CD107a and IL-2 was greatest with multiple combinations of two antibodies, and iii) antibodies to LAG-3, CTLA-4 and TIGIT in combinations showed synergistic induction of IL-2 in HIV-specific CD8+ and CD107a and IL-2 production in HIV-specific CD4+ and CD8+ T cells. These results demonstrate that the combination of antibodies to LAG-3, CTLA-4 or TIGIT can increase the frequency of cells expressing CD107a and IL-2 that associated with cytotoxicity and survival of HIV-specific CD4+ and CD8+ T cells in PWH on ART. These combinations should be further explored for an HIV cure.
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在慢性HIV感染过程中，通过多种共刺激受体调节病毒特异性CD4+ T细胞功能。
DOI：
10.4049/jimmunol.1000156
发表时间：
2010-09-01
期刊：
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
影响因子：
--
作者：
Kassu A;Marcus RA;D'Souza MB;Kelly-McKnight EA;Golden-Mason L;Akkina R;Fontenot AP;Wilson CC;Palmer BE
通讯作者：
Palmer BE
影响因子：
6.4
作者：
Gay, Cynthia L.;Bosch, Ronald J.;Eron, Joseph J.
通讯作者：
Eron, Joseph J.
影响因子：
8.6
作者：
Grabmeier-Pfistershammer, Katharina;Stecher, Carmen;Steinberger, Peter
通讯作者：
Steinberger, Peter
影响因子：
158.5
作者：
Larkin, J.;Chiarion-Sileni, V.;Wolchok, J. D.
通讯作者：
Wolchok, J. D.
DOI：
10.1084/jem.20082429
发表时间：
2008-11-24
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Hafler DA;Kuchroo V
通讯作者：
Kuchroo V