Protein kinases G are essential downstream mediators of the antifibrotic effects of sGC stimulators
Protein kinases G are essential downstream mediators of the antifibrotic effects of sGC stimulators
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蛋白激酶 G 是 sGC 刺激剂抗纤维化作用的重要下游介质
DOI：
10.1136/annrheumdis-2017-212489
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发表时间：
2018
影响因子：
27.4
通讯作者：
Distler JHW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Matei AE;Beyer C;Györfi AH;Soare A;Chen CW;Dees C;Bergmann C;Ramming A;Friebe A;Hofmann F;Distler O;Schett G;Distler JHW
目的目前正在临床试验中研究可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 刺激剂用于治疗系统性硬化症 (SSc) 纤维化。在本研究中，我们旨在研究蛋白激酶 G (PKG) 作为 sGC-环磷酸鸟苷 (cGMP) 下游介质在 SSc 中的作用。方法用博来霉素攻击联合敲除 PKG1 和 2 的小鼠，并用 sGC 刺激剂 BAY 41-2272 进行治疗。用 BAY 41-2272 和 PKG 抑制剂 KT 5823 处理成纤维细胞。结果 PKG1 和 2 在 SSc 中以转化生长因子-β1 (TGFβ1) 依赖性方式上调，试图补偿通过 sGC-cGMP-PKG 途径的信号传导减弱。抑制或敲除 PKG1 和 2 可消除 sGC 刺激对成纤维细胞活化的抑制作用，这种抑制作用不依赖于 SMAD，但依赖于细胞外信号调节激酶 (ERK)。在体内，sGC 刺激无法预防 PKG1 和 2 敲除小鼠中博来霉素诱导的纤维化。结论我们的数据提供证据表明 PKG 通过干扰非典型 TGFβ 信号传导，是 sGC 刺激剂抗纤维化作用的重要介质。 TGFβ1通过抑制sGC-cGMP-PKG信号传导来促进其促纤维化作用，sGC刺激通过抑制TGFβ1诱导的ERK磷酸化来发挥其抗纤维化作用。
ObjectivesStimulators of soluble guanylate cyclase (sGC) are currently investigated in clinical trials for the treatment of fibrosis in systemic sclerosis (SSc). In this study, we aim to investigate the role of protein kinases G (PKG) as downstream mediators of sGC–cyclic guanosine monophosphate (cGMP) in SSc.MethodsMice with combined knockout of PKG1 and 2 were challenged with bleomycin and treated with the sGC stimulator BAY 41-2272. Fibroblasts were treated with BAY 41-2272 and with the PKG inhibitor KT 5823.ResultsPKG1 and 2 are upregulated in SSc in a transforming growth factor-β1 (TGFβ1)-dependent manner, as an attempt to compensate for the decreased signalling through the sGC–cGMP–PKG pathway. Inhibition or knockout of PKG1 and 2 abrogates the inhibitory effects of sGC stimulation on fibroblast activation in a SMAD-independent, but extracellular signal-regulated kinase (ERK)-dependent manner. In vivo, sGC stimulation fails to prevent bleomycin-induced fibrosis in PKG1 and 2 knockout mice.ConclusionsOur data provide evidence that PKGs are essential mediators of the antifibrotic effects of sGC stimulators through interfering with non-canonical TGFβ signalling. TGFβ1 promotes its profibrotic effects through inhibition of sGC–cGMP–PKG signalling, sGC stimulation exerts its antifibrotic effects by inhibition of TGFβ1-induced ERK phosphorylation.
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DOI：
10.1152/ajplung.00002.2012
发表时间：
2012-07-01
影响因子：
4.9
作者：
Chettimada, Sukrutha;Rawat, Dhwajbahadur K.;Gupte, Sachin A.
通讯作者：
Gupte, Sachin A.
影响因子：
27.4
作者：
Beyer, Christian;Reich, Nicole;Distler, Joerg H. W.
通讯作者：
Distler, Joerg H. W.
影响因子：
27.4
作者：
Dees, Clara;Beyer, Christian;Distler, Joerg H. W.
通讯作者：
Distler, Joerg H. W.
增强实验性进行性肾纤维化中的 cGMP：可溶性鸟苷酸环化酶刺激与磷酸二酯酶抑制。
DOI：
--
发表时间：
2005
期刊：
American Journal of Physiology Renal Physiology 290
影响因子：
--
作者：
Satoh;J.-I.et al.;Wang Y.
通讯作者：
Wang Y.