Cutting Edge: Hypoxia-Induced Ubc9 Promoter Hypermethylation Regulates IL-17 Expression in Ulcerative Colitis.
Cutting Edge: Hypoxia-Induced Ubc9 Promoter Hypermethylation Regulates IL-17 Expression in Ulcerative Colitis.
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DOI：
10.4049/jimmunol.2000015
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发表时间：
2021-03-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Venuprasad K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kumar R;Singh AK;Starokadomskyy P;Luo W;Theiss AL;Burstein E;Venuprasad K
IL-17 表达失调是包括溃疡性结肠炎 (UC) 在内的多种炎症性疾病的发病机制的核心。我们之前已经证明，IL-17 的转录因子 ROR-γt 的苏酰化可调节结肠炎症。在这里，我们发现 Ubc9（一种针对 ROR-γt 进行苏酰化的 E2 酶）的表达在 UC 患者的结肠粘膜中显着降低。从机制上讲，我们证明缺氧诱导因子 1α (HIF-1α) 与 Ubc9 基因启动子内的 CpG 岛结合，导致其过度甲基化并降低 Ubc9 表达。 CRISPR-Cas9 介导的 HIF-1α 抑制使 Th17 细胞中的 Ubc9 正常化并减弱了 IL-17 的表达，并降低了收养转移后 Rag1−/− 小鼠疾病的严重程度。总的来说，我们的研究揭示了一种新的 ROR-γt 调节表观遗传机制，可用于炎症性疾病。
Dysregulated IL-17 expression is central to the pathogenesis of several inflammatory disorders including ulcerative colitis (UC). We have shown earlier that sumoylation of ROR-γt, the transcription factor for IL-17, regulates colonic inflammation. Here, we show that the expression of Ubc9, the E2 enzyme that targets ROR-γt for sumoylation is significantly reduced in the colonic mucosa of UC patients. Mechanistically, we demonstrate that hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) binds to a CpG island within the Ubc9 gene promoter resulting in its hyper methylation and reduced Ubc9 expression. CRISPR-Cas9-mediated inhibition of HIF-1α normalized Ubc9 and attenuated IL-17 expression in Th17 cells and reduced diseases severity in Rag1−/− mice upon adoptive transfer. Collectively, our study reveals a novel epigenetic mechanism of regulation of ROR-γt which could be exploited in inflammatory diseases.
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Pan F