Development of Selective TGR5 Ligands Based on the 5,6,7,8‐Tetrahydro‐5,5,8,8‐tetramethylnaphthalene Skeleton
Development of Selective TGR5 Ligands Based on the 5,6,7,8‐Tetrahydro‐5,5,8,8‐tetramethylnaphthalene Skeleton
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基于5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘骨架的选择性TGR5配体的开发
DOI：
10.1002/cmdc.202000567
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发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
3.4
通讯作者：
Misawa Takashi
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Terui Ryusei;Yanase Yuta;Yokoo Hidetomo;Suhara Yoshitomo;Makishima Makoto;Demizu Yosuke;Misawa Takashi
TGR 5是一种G蛋白偶联受体（GPCR），在多种生理功能中发挥重要作用。通过胆汁酸激活TGR 5会导致能量消耗增加。因此，合成的TGR 5配体可用于治疗肥胖症或血脂异常。在本研究中，我们设计并合成了一组具有5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘（TMN）骨架的TGR 5配体，并评估了它们的TGR 5激动活性。我们还研究了合成的化合物对TGR 5相对于法尼醇X受体（FXR）和视黄酸受体（RAR）的选择性。我们的研究结果表明，化合物4 B[N-（2-氯苯基）-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘甲酰胺]显示出有效的TGR 5激动剂活性，IC 50值为8.4 nM，没有显著的细胞毒性。 此外，化合物4 b在1 μM处理时仅显示出对FXR和RAR的轻微激动活性。 这些数据表明化合物4 bis是一种选择性TGR 5激动剂，并且可能是一种有希望的血脂异常治疗剂。
TGR5, a G‐protein‐coupled receptor (GPCR), plays an important role in several physiological functions. TGR5 activation through bile acids induces an increase in energy expenditure. Therefore, synthetic TGR5 ligands could be useful for the treatment of obesity or dyslipidemia. In this study, we designed and synthesized a set of TGR5 ligands with a 5,6,7,8‐tetrahydro‐5,5,8,8‐tetramethylnaphthalene (TMN) skeleton, and evaluated their TGR5 agonistic activity. We also investigated the selectivity of the synthesized compounds for TGR5 relative to the farnesoid X receptor (FXR) and retinoic acid receptor (RAR). Our results show that compound4 b[N‐(2‐chlorophenyl)‐5,6,7,8‐tetrahydro‐5,5,8,8‐tetramethyl‐2‐naphthalenecarboxamide] exhibited potent TGR5 agonist activity with an IC50value of 8.4 nM without significant cytotoxicity. In addition, compound4 bshowed only slight agonistic activity toward FXR and RAR at 1 μM treatment. These data indicate that compound4 bis a selective TGR5 agonist, and could be a promising therapeutic agent for dyslipidemia.
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视觉中的 G 蛋白偶联受体视紫红质。
DOI：
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发表时间：
2007
期刊：
Farumashia (in press)
影响因子：
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作者：
Takahashi;R.;et al.;H.Tsukamoto
通讯作者：
H.Tsukamoto
肥胖诱导的肠道微生物代谢物通过衰老相关的分泌组促进肝癌
DOI：
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发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
--
作者：
羅 智文;蒲池史卓;渡辺喜洋;大谷直子;大谷直子;Tze Mun Loo and Naoko Ohtani;大谷直子;Naoko Ohtani;Naoko Ohtani;大谷直子;Naoko Ohtani;Naoko Ohtani;Naoko Ohtani
通讯作者：
Naoko Ohtani
影响因子：
64.8
作者：
Watanabe, M;Houten, SM;Auwerx, J
通讯作者：
Auwerx, J
影响因子：
3.5
作者：
Kainuma, Masahiko;Makishima, Makoto;Miyachi, Hiroyuki
通讯作者：
Miyachi, Hiroyuki
DOI：
10.1073/pnas.0506982103
发表时间：
2006-01-24
影响因子：
11.1
作者：
Zhang, YQ;Lee, FY;Edwards, PA
通讯作者：
Edwards, PA