Multiple myeloma acquires resistance to EGFR inhibitor via induction of pentose phosphate pathway.
Multiple myeloma acquires resistance to EGFR inhibitor via induction of pentose phosphate pathway.
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多发性骨髓瘤通过诱导戊糖磷酸途径获得对 EGFR 抑制剂的耐药性
DOI：
10.1038/srep09925
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发表时间：
2015-04-20
影响因子：
4.6
通讯作者：
Chen G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen Y;Huang R;Ding J;Ji D;Song B;Yuan L;Chang H;Chen G
多发性骨髓瘤 (MM) 的特点是 EGFR 通路内 KRAS/NRAS/BRAF 频繁突变，可诱导对 EGFR 抑制剂的耐药性。我们在此报道，EGFR 抑制仅在 KRAS/NRAS/BRAF 野生型（三重 WT）MM 细胞中表现出中等抑制作用，而对具有任何突变基因的骨髓瘤细胞没有影响。当细胞用 EGFR 抑制剂吉非替尼处理时，通过诱导戊糖磷酸途径 (PPP) 赋予中度抑制作用。吉非替尼与 PPP 抑制剂 6AN 的组合在三重 WT 细胞中产生协同作用。添加 NADPH 可以恢复抑制作用。 EGFR/ERBB2 双抑制剂阿法替尼也表现出类似的效果。 EGFR、ERBB2 和 mTOR 的进一步基因沉默表明 ERBB2 所赋予的主要作用是通过与 MM 中的 EGFR 通路趋同。我们的研究结果有助于 EGFR 抑制剂在 MM 中的个体化靶向治疗。
Multiple myeloma (MM) was characterized by frequent mutations in KRAS/NRAS/BRAF within the EGFR pathway that could induce resistance to EGFR inhibitors. We here report that EGFR inhibition solely exhibited moderate inhibition in KRAS/NRAS/BRAF wildtype (triple-WT) MM cells, whilst had no effect in myeloma cells with any of the mutated genes. The moderate inhibitory effect was conferred by induction of pentose phosphate pathway (PPP) when cells were treated with Gefitinib, the EGFR inhibitor. Combination of Gefitinib with PPP inhibitor 6AN effected synergistically in triple-WT cells. The inhibition could be restored by addition of NADPH. Dual EGFR/ERBB2 inhibitor Afatinib also exhibited similar effects. Further genetic silencing of EGFR, ERBB2 and mTOR indicated that major effect conferred by ERBB2 was via convergence to EGFR pathway in MM. Our results contributed to the individualized targeted therapy with EGFR inhibitors in MM.
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