TAp63 induces senescence and suppresses tumorigenesis in vivo.
TAp63 induces senescence and suppresses tumorigenesis in vivo.
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DOI：
10.1038/ncb1988
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发表时间：
2009-12
影响因子：
21.3
通讯作者：
Mills, Alea A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guo, Xuecui;Keyes, William M.;Papazoglu, Cristian;Zuber, Johannes;Li, Wangzhi;Lowe, Scott W.;Vogel, Hannes;Mills, Alea A.
P63与它的同系物p53的不同之处在于，它作为肿瘤抑制因子的作用是有争议的，这一问题因P63两类同种异构体的存在而复杂化。本研究表明，TAp63亚型是抑制体内肿瘤发生的强大衰老介质。而在缺乏p53的小鼠中，TAp63的增加会诱导衰老，而p63的缺失会促进肉瘤的发展。利用一种新的TAp63特异性条件小鼠模型，我们证明了TAp63异构体对ras诱导的衰老至关重要，并且在体内p53缺乏的情况下，TAp63缺乏会增加细胞增殖并增强ras介导的肿瘤发生。TAp63诱导衰老不依赖于p53、p19Arf和p16Ink4a，但需要p21Waf/Cip1和Rb。TAp63介导的衰老覆盖了p53缺陷细胞的ras驱动转化，阻止肿瘤的发生，多西环素调节的TAp63表达激活p21Waf/Cip1，诱导衰老并抑制体内已建立的肿瘤的进展。我们的研究结果表明，TAp63异构体通过p53不依赖的途径调节衰老，从而发挥肿瘤抑制作用。TAp63触发衰老和停止肿瘤发生的能力与p53状态无关，这使TAp63成为p53受损的人类恶性肿瘤抗癌治疗的潜在靶点。
p63 is distinct from its homologue p53 in that its role as a tumour suppressor is controversial, an issue complicated by the existence of two classes of p63 isoforms. Here we show that TAp63 isoforms are robust mediators of senescence that inhibit tumorigenesis in vivo. Whereas gain of TAp63 induces senescence, loss of p63 enhances sarcoma development in mice lacking p53. Using a new TAp63-specific conditional mouse model, we demonstrate that TAp63 isoforms are essential for Ras-induced senescence, and that TAp63 deficiency increases proliferation and enhances Ras-mediated oncogenesis in the context of p53 deficiency in vivo. TAp63 induces senescence independently of p53, p19Arf and p16Ink4a, but requires p21Waf/Cip1 and Rb. TAp63-mediated senescence overrides Ras-driven transformation of p53-deficient cells, preventing tumour initiation, and doxycycline-regulated expression of TAp63 activates p21Waf/Cip1, induces senescence and inhibits progression of established tumours in vivo. Our findings demonstrate that TAp63 isoforms function as tumour suppressors by regulating senescence through p53-independent pathways. The ability of TAp63 to trigger senescence and halt tumorigenesis irrespective of p53 status identifies TAp63 as a potential target of anti-cancer therapy for human malignancies with compromised p53.
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DOI：
10.1073/pnas.92.20.9363
发表时间：
1995-09-26
影响因子：
11.1
作者：
DIMRI, GP;LEE, XH;CAMPISI, J
通讯作者：
CAMPISI, J
影响因子：
64.8
作者：
Mills, AA;Zheng, BH;Bradley, A
通讯作者：
Bradley, A
影响因子：
64.5
作者：
Bagchi, Anindya;Papazoglu, Cristian;Mills, Alea A.
通讯作者：
Mills, Alea A.
影响因子：
15.9
作者：
Bell, Helen S.;Dufes, Christine;Ryan, Kevin M.
通讯作者：
Ryan, Kevin M.
影响因子：
23.9
作者：
Su X;Paris M;Gi YJ;Tsai KY;Cho MS;Lin YL;Biernaskie JA;Sinha S;Prives C;Pevny LH;Miller FD;Flores ER
通讯作者：
Flores ER