Non-Cationic RGD-Containing Protein Nanocarrier for Tumor-Targeted siRNA Delivery.
Non-Cationic RGD-Containing Protein Nanocarrier for Tumor-Targeted siRNA Delivery.
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DOI：
10.3390/pharmaceutics13122182
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发表时间：
2021-12-17
期刊：
影响因子：
5.4
通讯作者：
Liu HY
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yu X;Xue L;Zhao J;Zhao S;Wu D;Liu HY
尽管最近 siRNA 疗法取得了成功，但肝脏以外的靶向递送仍然是 siRNA 在体内广泛应用的主要障碍。目前的阳离子脂质体或聚合物递送剂仅限于肝脏，存在脱靶效应、清除率差、血清稳定性低和毒性高等问题。在这项研究中，我们通过基因工程改造了一种非阳离子非病毒肿瘤靶向通用siRNA纳米载体（MW 26 KDa）。该蛋白质纳米载体由三个功能域组成：用于任何 siRNA 结合的 dsRNA 结合域 (dsRBD)（来自人蛋白激酶 R）、用于内体逃逸的 18-组氨酸，以及位于 N 端和 C 端的两个 RGD 肽，用于靶向肿瘤和肿瘤新血管系统。我们发现，克隆的双RGD-dsRBD-18his（双RGD）蛋白可以保护siRNA免受RNA酶的侵害，诱导有效的siRNA内体逃逸，在体外特异性靶向整合素αvβ3表达细胞，并在体内将siRNA引导至肿瘤。递送的 siRNA 可导致细胞系和肿瘤异种移植物中的靶基因敲低，且毒性较低。这种多功能仿生siRNA载体可生物降解、毒性低、适合发酵大规模生产、血清稳定，具有为肿瘤靶向siRNA递送提供广泛适用的siRNA载体的巨大潜力。
Despite the recent successes in siRNA therapeutics, targeted delivery beyond the liver remains the major hurdle for the widespread application of siRNA in vivo. Current cationic liposome or polymer-based delivery agents are restricted to the liver and suffer from off-target effects, poor clearance, low serum stability, and high toxicity. In this study, we genetically engineered a non-cationic non-viral tumor-targeted universal siRNA nanocarrier (MW 26 KDa). This protein nanocarrier consists of three function domains: a dsRNA binding domain (dsRBD) (from human protein kinase R) for any siRNA binding, 18-histidine for endosome escape, and two RGD peptides at the N- and C-termini for targeting tumor and tumor neovasculature. We showed that cloned dual-RGD-dsRBD-18his (dual-RGD) protein protects siRNA against RNases, induces effective siRNA endosomal escape, specifically targets integrin αvβ3 expressing cells in vitro, and homes siRNA to tumors in vivo. The delivered siRNA leads to target gene knockdown in the cell lines and tumor xenografts with low toxicity. This multifunctional and biomimetic siRNA carrier is biodegradable, has low toxicity, is suitable for mass production by fermentation, and is serum stable, holding great potential to provide a widely applicable siRNA carrier for tumor-targeted siRNA delivery.
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DOI：
10.1016/s0006-291x(02)02013-2
发表时间：
2002-08-30
影响因子：
3.1
作者：
Bertrand, JR;Pottier, M;Malvy, C
通讯作者：
Malvy, C
DOI：
10.2967/jnumed.111.088955
发表时间：
2012-05
期刊：
Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine
影响因子：
--
作者：
Doss M;Kolb HC;Zhang JJ;Bélanger MJ;Stubbs JB;Stabin MG;Hostetler ED;Alpaugh RK;von Mehren M;Walsh JC;Haka M;Mocharla VP;Yu JQ
通讯作者：
Yu JQ
影响因子：
11.4
作者：
CHONG, KL;FENG, L;WILLIAMS, BRG
通讯作者：
WILLIAMS, BRG
影响因子：
5.7
作者：
Jin, Zhao-Hui;Furukawa, Takako;Saga, Tsuneo
通讯作者：
Saga, Tsuneo
肿瘤微环境产生的酸度驱动局部侵袭。
影响因子：
11.2
作者：
Estrella V;Chen T;Lloyd M;Wojtkowiak J;Cornnell HH;Ibrahim-Hashim A;Bailey K;Balagurunathan Y;Rothberg JM;Sloane BF;Johnson J;Gatenby RA;Gillies RJ
通讯作者：
Gillies RJ