Hijacking a biosynthetic pathway yields a glycosyltransferase inhibitor within cells.
Hijacking a biosynthetic pathway yields a glycosyltransferase inhibitor within cells.
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DOI：
10.1038/nchembio.520
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发表时间：
2011-03
影响因子：
14.8
通讯作者：
Vocadlo, David J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gloster, Tracey M.;Zandberg, Wesley F.;Heinonen, Julia E.;Shen, David L.;Deng, Lehua;Vocadlo, David J.
糖基转移酶（GT）是普遍存在的酶，其催化遍及自然界的所有王国的糖缀合物的组装。一个长期存在的问题是合理设计的探针，可用于操纵GT活性的细胞和组织。在这里，我们描述了合理的设计和合成的核苷酸糖类似物，抑制，在体外和细胞中的高效力，负责可逆的翻译后修饰的核胞浆蛋白与O-连接的N-乙酰葡糖胺残基（O-GlcNAc）的人GT。我们表明，己糖胺生物合成途径的酶可以在体外和细胞中将合成的碳水化合物前体转化为核苷酸糖类似物。用前体处理细胞以靶向方式降低O-GlcNAc，具有个位数微摩尔EC 50。这种抑制GT的方法应该适用于这个越来越有趣的酶超家族的其他成员，并使它们能够在生物环境中进行操纵。
Glycosyltransferases (GTs) are ubiquitous enzymes that catalyze the assembly of glycoconjugates found throughout all kingdoms of nature. A longstanding problem is the rational design of probes that can be used to manipulate GT activity in cells and tissues. Here we describe the rational design and synthesis of a nucleotide sugar analogue that inhibits, with high potency both in vitro and in cells, the human GT responsible for the reversible post-translational modification of nucleocytoplasmic proteins with O-linked N-acetylglucosamine residues (O-GlcNAc). We show the enzymes of the hexosamine biosynthetic pathway can transform, both in vitro and in cells, a synthetic carbohydrate precursor into the nucleotide sugar analogue. Treatment of cells with the precursor decreases O-GlcNAc in a targeted manner with a single digit micromolar EC50. This approach to inhibition of GTs should be applicable to other members of this increasingly interesting superfamily of enzymes and enable their manipulation in a biological setting.
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影响因子：
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作者：
O'Donnell, N;Zachara, NE;Marth, JD
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Marth, JD
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通讯作者：
Vocadlo, David J.
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作者：
Dennis, RJ;Taylor, EJ;Davies, GJ
通讯作者：
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DOI：
10.1073/pnas.84.21.7552
发表时间：
1987-11-01
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DAVIS, LI;BLOBEL, G
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LUBAS, WA;SMITH, M;HANOVER, JA
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