The disulfide bond Cys2724-Cys2774 in the C-terminal cystine knot domain of von Willebrand factor is critical for its dimerization and secretion.
The disulfide bond Cys2724-Cys2774 in the C-terminal cystine knot domain of von Willebrand factor is critical for its dimerization and secretion.
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冯·维勒布兰德因子 C 端胱氨酸结结构域中的二硫键 Cys2724-Cys2774 对于其二聚化和分泌至关重要。
DOI：
10.1186/s12959-021-00348-w
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发表时间：
2021-11-27
影响因子：
3.1
通讯作者：
Zhang J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang Y;Chen F;Yang A;Wang X;Han Y;Wu D;Wu Y;Zhang J
3型血管性血友病（VWD）具有严重的出血倾向，发病机制复杂。C末端胱氨酸结（CTCK）结构域在血管性血友病因子（VWF）的二聚化和分泌中起重要作用。CTCK结构域具有四个链内二硫键，包括Cys 2724-Cys 2774、Cys 2739-Cys 2788、Cys 2750-Cys 2804和Cys 2754-Cys 2806，并且Cys 2739-Cys 2788、Cys 2750-Cys 2804和Cys 2754-Cys 2806中的单个半胱氨酸突变导致3型VWD，证明了这三个二硫键在VWF生物合成中的关键作用，然而，剩余的二硫键Cys 2724-Cys 2774的作用仍不清楚。本研究通过下一代测序技术在一个3型VWD患者家系中发现VWF等位基因CTCK结构域存在c.8171G>A（C2724 Y）错义突变。在体外，VWF C2724 Y蛋白在HEK-293 T细胞中正常表达，但不形成二聚体或分泌到细胞培养基中，表明C2724对VWF二聚化至关重要，因此对VWF多聚化和分泌至关重要。我们的发现为Cys 2724-Cys 2774在VWF合成和分泌中的重要作用提供了第一个遗传学证据。因此，CTCK单体中的所有四个链内二硫键都有助于VWF二聚化和分泌。
Type 3 von Willebrand disease (VWD) exhibits severe hemorrhagic tendency with complicated pathogenesis. The C-terminal cystine knot (CTCK) domain plays an important role in the dimerization and secretion of von Willebrand factor (VWF). The CTCK domain has four intrachain disulfide bonds including Cys2724-Cys2774, Cys2739-Cys2788, Cys2750-Cys2804 and Cys2754-Cys2806, and the single cysteine mutation in Cys2739-Cys2788, Cys2750-Cys2804 and Cys2754-Cys2806 result in type 3 VWD, demonstrating the crucial role of these three disulfide bonds in VWF biosynthesis, however, the role of the remaining disulfide bond Cys2724-Cys2774 remains unclear. In this study, by the next-generation sequencing we found a missense mutation a c.8171G>A (C2724Y) in the CTCK domain of VWF allele in a patient family with type 3 VWD. In vitro, VWF C2724Y protein was expressed normally in HEK-293T cells but did not form a dimer or secrete into cell culture medium, suggesting that C2724 is critical for the VWF dimerization, and thus for VWF multimerization and secretion. Our findings provide the first genetic evidence for the important role of Cys2724-Cys2774 in VWF biosynthesis and secretion. Therefore, all of the four intrachain disulfide bonds in CTCK monomer contribute to VWF dimerization and secretion.
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DOI：
10.1182/asheducation-2012.1.161
发表时间：
2012
期刊：
Hematology. American Society of Hematology. Education Program
影响因子：
--
作者：
Branchford BR;Di Paola J
通讯作者：
Di Paola J
影响因子：
4.4
作者：
ZHANG, ZP;BLOMBACK, M;ANVRET, M
通讯作者：
ANVRET, M
影响因子：
4.8
作者：
Katsumi, A;Tuley, EA;Sadler, JE
通讯作者：
Sadler, JE
影响因子：
10.4
作者：
Tjernberg, P;Vos, HL;Eikenboom, JCJ
通讯作者：
Eikenboom, JCJ
影响因子：
11.4
作者：
VOORBERG, J;FONTIJN, R;PANNEKOEK, H
通讯作者：
PANNEKOEK, H