Proton pump inhibitor lansoprazole is a nuclear liver X receptor agonist.
Proton pump inhibitor lansoprazole is a nuclear liver X receptor agonist.
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DOI：
10.1016/j.bcp.2009.12.018
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发表时间：
2010-05-01
影响因子：
5.8
通讯作者：
Lefterov, Iliya
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cronican, Andrea A.;Fitz, Nicholas F.;Pham, Tam;Fogg, Allison;Kifer, Brionna;Koldamova, Radosveta;Lefterov, Iliya
关键词：
肝脏X受体（LXRα和LXRβ）是控制主要参与胆固醇代谢的基因表达的转录因子。在脑中，除了正常的神经元功能外，胆固醇代谢对于APP蛋白水解切割、分泌酶活性、Aβ聚集和清除也很重要。在这方面特别重要的是LXR介导的APOE转录控制，这是晚发性阿尔茨海默病的唯一已证实的风险因素。使用反式激活报告基因测定来筛选药理学活性化合物和非专利药物，我们将质子泵抑制剂兰索拉唑确定为LXR激动剂。在二次筛选和反筛选试验中，证实兰索拉唑直接激活LXR，增加脑源性人细胞系中LXR靶基因的表达，并增加野生型而非LXRα/β双敲除小鼠原代星形胶质细胞中Abca 1和Apo-E蛋白水平。其他PPI也可激活LXR，但激活效率取决于其与兰索拉唑的结构相似性。广泛使用的具有LXR激动剂样活性的药物的鉴定为在至少两种疾病-阿尔茨海默病和动脉粥样硬化中进行系统的临床前测试打开了可能性。
The liver X receptors (LXRα and LXRβ) are transcription factors that control the expression of genes primarily involved in cholesterol metabolism. In brain, in addition to normal neuronal function, cholesterol metabolism is important for APP proteolytic cleavage, secretase activities, Aβ aggregation and clearance. Particularly significant in this respect is the LXR mediated transcriptional control of APOE, which is the only proven risk factor for late onset Alzheimer’s disease. Using a transactivation reporter assay for screening pharmacologically active compounds and off patent drugs we identified the Proton Pump Inhibitor Lansoprazole as an LXR agonist. In secondary screens and counter-screening assays, it was confirmed that Lansoprazole directly activates LXR, increases the expression of LXR target genes in brain-derived human cell lines, and increases Abca1 and Apo-E protein levels in primary astrocytes derived from wild type but not LXRα/β double knockout mice. Other PPIs activate LXR as well, but the efficiency of activation depends on their structural similarities to Lansoprazole. The identification of widely used, drug with LXR agonist-like activity opens the possibility for systematic preclinical testing in at least two diseases – Alzheimer’s disease and atherosclerosis.
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影响因子：
16.2
作者：
Kim, Jungsu;Basak, Jacob M.;Holtzman, David M.
通讯作者：
Holtzman, David M.
影响因子：
15.1
作者：
Lefterov I;Bookout A;Wang Z;Staufenbiel M;Mangelsdorf D;Koldamova R
通讯作者：
Koldamova R
影响因子：
2.1
作者：
Koldamova, Radosveta;Lefterov, Iliya
通讯作者：
Lefterov, Iliya
影响因子：
3.5
作者：
Riddell, David R.;Zhou, Hua;Jacobsen, J. Steve
通讯作者：
Jacobsen, J. Steve
DOI：
10.1073/pnas.96.1.266
发表时间：
1999-01-05
影响因子：
11.1
作者：
Janowski, BA;Grogan, MJ;Mangelsdorf, DJ
通讯作者：
Mangelsdorf, DJ