Copper mediated amyloid-β binding to Transthyretin.
Copper mediated amyloid-β binding to Transthyretin.
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DOI：
10.1038/s41598-018-31808-5
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发表时间：
2018-09-13
影响因子：
4.6
通讯作者：
Shepard W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ciccone L;Fruchart-Gaillard C;Mourier G;Savko M;Nencetti S;Orlandini E;Servent D;Stura EA;Shepard W
转甲状腺四聚体蛋白是一种在血浆和脑脊液中运输甲状腺激素和视黄醇的同源四聚体蛋白，对阿尔茨海默病(AD)具有天然的保护作用，通过直接相互作用调节淀粉样蛋白(Aβ，Aβ)沉积，并与Aβ共同定位于斑块中。AD患者脑脊液中TTR值较低。锌离子、锰离子和铁离子将TtR转化为一种能够切割Aβ的蛋白酶。为了解释这些活性，有人提出了单体解离或构象变化的观点。在这里，我们报告了当TtR晶体暴露在铜或铁盐中时，四聚体经历了显著的构象变化，改变了二聚体-二聚体的界面，并重新排列了与TtR中和Aβ的能力有关的残基。我们还描述了不同金属离子结合时TTR的构象变化。此外，使用固定Aβ(1-28)的生物层干涉法(BLI)，我们只在铜存在的情况下观察到TTRR的结合。这种依赖于Cu2+的结合提示了一种识别机制，即Cu2+调节两种ttr构象，诱导互补的Aβ结构，并可能参与相互作用。浸渍Cu2+的TtR晶体表现出不同于Fe2+诱导的构象，有趣的是，在Aβ(1-28)的存在下生长的TtR晶体显示出不同的铜位位置。
Transthyretin (TTR), a homotetrameric protein that transports thyroxine and retinol both in plasma and in cerebrospinal (CSF) fluid provides a natural protective response against Alzheimer’s disease (AD), modulates amyloid-β (Aβ) deposition by direct interaction and co-localizes with Aβ in plaques. TTR levels are lower in the CSF of AD patients. Zn2+, Mn2+ and Fe2+ transform TTR into a protease able to cleave Aβ. To explain these activities, monomer dissociation or conformational changes have been suggested. Here, we report that when TTR crystals are exposed to copper or iron salts, the tetramer undergoes a significant conformational change that alters the dimer-dimer interface and rearranges residues implicated in TTR’s ability to neutralize Aβ. We also describe the conformational changes in TTR upon the binding of the various metal ions. Furthermore, using bio-layer interferometry (BLI) with immobilized Aβ(1–28), we observe the binding of TTR only in the presence of copper. Such Cu2+-dependent binding suggests a recognition mechanism whereby Cu2+ modulates both the TTR conformation, induces a complementary Aβ structure and may participate in the interaction. Cu2+-soaked TTR crystals show a conformation different from that induced by Fe2+, and intriguingly, TTR crystals grown in presence of Aβ(1–28) show different positions for the copper sites from those grown its absence.
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影响因子：
3.7
作者：
Costa R;Ferreira-da-Silva F;Saraiva MJ;Cardoso I
通讯作者：
Cardoso I
影响因子：
2.4
作者：
Du, Jiali;Cho, Patricia Y.;Murphy, Regina M.
通讯作者：
Murphy, Regina M.
DOI：
10.1107/s090744491104491x
发表时间：
2011-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Castro-Rodrigues, Artur F.;Gales, Luis;Damas, Ana M.
通讯作者：
Damas, Ana M.
影响因子：
3.2
作者：
Brzyska, Maria;Trzesniewska, Katarzyna;Elbaum, Danek
通讯作者：
Elbaum, Danek
DOI：
10.1107/s0907444906023481
发表时间：
2006-08-01
影响因子：
2.2
作者：
Dauter, Zbigniew
通讯作者：
Dauter, Zbigniew