Discovery of Molidustat (BAY 85-3934): A Small-Molecule Oral HIF-Prolyl Hydroxylase (HIF-PH) Inhibitor for the Treatment of Renal Anemia.
Discovery of Molidustat (BAY 85-3934): A Small-Molecule Oral HIF-Prolyl Hydroxylase (HIF-PH) Inhibitor for the Treatment of Renal Anemia.
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DOI：
10.1002/cmdc.201700783
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发表时间：
2018-05-23
期刊：
影响因子：
3.4
通讯作者：
Thuss U
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Beck H;Jeske M;Thede K;Stoll F;Flamme I;Akbaba M;Ergüden JK;Karig G;Keldenich J;Oehme F;Militzer HC;Hartung IV;Thuss U
缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PH）的小分子抑制剂目前正在临床开发中，作为慢性肾病（CKD）相关贫血的新型治疗选择。抑制HIF-PH模拟缺氧，导致促红细胞生成素（EPO）表达增加，随后红细胞生成增加。在此，我们描述了新型2，4-二杂芳基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮作为用于治疗贫血的口服生物可利用的HIF-PH抑制剂的发现、合成、结构-活性关系（SAR）和提出的结合模式。我们公司化合物库的高通量筛选确定BAY-908是一个有前途的热门产品。随后，先导优化程序鉴定出一种新型小分子口服HIF-PH抑制剂molidustat（BAY 85 - 3934）。 Molidustat目前正在III期临床试验中作为Molidustat钠用于治疗CKD患者的贫血。
Small‐molecule inhibitors of hypoxia‐inducible factor prolyl hydroxylases (HIF‐PHs) are currently under clinical development as novel treatment options for chronic kidney disease (CKD) associated anemia. Inhibition of HIF‐PH mimics hypoxia and leads to increased erythropoietin (EPO) expression and subsequently increased erythropoiesis. Herein we describe the discovery, synthesis, structure–activity relationship (SAR), and proposed binding mode of novel 2,4‐diheteroaryl‐1,2‐dihydro‐3H‐pyrazol‐3‐ones as orally bioavailable HIF‐PH inhibitors for the treatment of anemia. High‐throughput screening of our corporate compound library identified BAY‐908 as a promising hit. The lead optimization program then resulted in the identification of molidustat (BAY 85‐3934), a novel small‐molecule oral HIF‐PH inhibitor. Molidustat is currently being investigated in clinical phase III trials as molidustat sodium for the treatment of anemia in patients with CKD.
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DOI：
10.1073/pnas.192342099
发表时间：
2002-10-15
影响因子：
11.1
作者：
Ivan, M;Haberberger, T;Kaelin, WG
通讯作者：
Kaelin, WG
影响因子：
3.7
作者：
Chan MC;Atasoylu O;Hodson E;Tumber A;Leung IK;Chowdhury R;Gómez-Pérez V;Demetriades M;Rydzik AM;Holt-Martyn J;Tian YM;Bishop T;Claridge TD;Kawamura A;Pugh CW;Ratcliffe PJ;Schofield CJ
通讯作者：
Schofield CJ
影响因子：
1.8
作者：
Marvalin, Cyrille;Denoux, Mireille;Azerad, Robert
通讯作者：
Azerad, Robert
影响因子：
4.2
作者：
McCullough, Peter A.;Barnhart, Huiman X.;Califf, Robert M.
通讯作者：
Califf, Robert M.
影响因子：
56.9
作者：
Bruick, RK;McKnight, SL
通讯作者：
McKnight, SL