Small-molecule inhibition of HIV-1 Vif.
Small-molecule inhibition of HIV-1 Vif.
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DOI：
10.1038/nbt.1496
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发表时间：
2008-10
影响因子：
46.9
通讯作者：
Rana, Tariq M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nathans, Robin;Cao, Hong;Sharova, Natalia;Ali, Akbar;Sharkey, Mark;Stranska, Ruzena;Stevenson, Mario;Rana, Tariq M.
HIV-1蛋白Vif是体内病毒复制所必需的，它靶向抑制逆转录病毒和乙型肝炎病毒复制的人类dna编辑酶APOBEC3G （A3G）。由于Vif没有已知的细胞同源物，因此它是抗病毒干预的一个有吸引力但尚未实现的靶点。虽然锌螯合抑制Vif并增强病毒对A3G的敏感性，但这种作用与Vif与A3G的相互作用无关。我们发现了一个小分子RN-18，它可以拮抗Vif功能，仅在A3G存在时抑制HIV-1复制。RN-18以病毒依赖的方式增加细胞A3G水平，增加A3G并入病毒粒子，而不抑制一般蛋白酶体介导的蛋白质降解。RN-18仅在A3G存在的情况下增强Vif的降解，通过增加A3G与病毒粒子的结合来降低病毒的感染性，并增强病毒基因组的胞苷脱胺作用。这些结果表明，HIV-1 Vif-A3G轴是开发基于小分子的HIV感染新疗法或增强抗病毒先天免疫的有效靶标。
The HIV-1 protein Vif, essential for in vivo viral replication, targets the human DNA-editing enzyme, APOBEC3G (A3G), which inhibits replication of retroviruses and hepatitis B virus. As Vif has no known cellular homologs, it is an attractive, yet unrealized, target for antiviral intervention. Although zinc chelation inhibits Vif and enhances viral sensitivity to A3G, this effect is unrelated to the interaction of Vif with A3G. We identify a small molecule, RN-18, that antagonizes Vif function and inhibits HIV-1 replication only in the presence of A3G. RN-18 increases cellular A3G levels in a Vif-dependent manner and increases A3G incorporation into virions without inhibiting general proteasome-mediated protein degradation. RN-18 enhances Vif degradation only in the presence of A3G, reduces viral infectivity by increasing A3G incorporation into virions and enhances cytidine deamination of the viral genome. These results demonstrate that the HIV-1 Vif-A3G axis is a valid target for developing small molecule–based new therapies for HIV infection or for enhancing innate immunity against viruses.
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