Characterization of crystal water molecules in a high-affinity inhibitor and hematopoietic prostaglandin D synthase complex by interaction energy studies.
Characterization of crystal water molecules in a high-affinity inhibitor and hematopoietic prostaglandin D synthase complex by interaction energy studies.
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通过相互作用能研究表征高亲和力抑制剂和造血前列腺素 D 合酶复合物中的结晶水分子。
DOI：
10.1016/j.bmc.2018.08.014
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发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Tanaka A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Takaya D;Inaka K;Omura A;Takenuki K;Kawanishi M;Yabuki Y;Nakagawa Y;Tsuganezawa K;Ogawa N;Watanabe C;Honma T;Aritake K;Urade Y;Shirouzu M;Tanaka A.
造血前列腺素 D 合酶 (H-PGDS) 是催化前列腺素 D2 合成的两种酶之一，也是过敏和炎症反应的潜在治疗靶点。为了揭示高亲和力配体与H-PGDS之间的关键分子相互作用，我们设计并合成了一种有效的新型抑制剂（KD：0.14nM），确定了与人H-PGDS复合物的晶体结构，并通过片段分子轨道计算方法定量分析了配体-蛋白质相互作用。在空腔中，鉴定出10个水分子，相互作用能计算表明它们与空腔中的表面氨基酸稳定结合。其中，从内腔深处到腔周边部分的6个水分子通过形成氢键相互作用直接促进配体结合。 Arg12、Gly13、Gln36、Asp96、Trp104、Lys112 和必需的辅因子谷胱甘肽也与配体具有很强的相互作用。 Leu199 和配体之间的强排斥相互作用通过与相邻的保守水分子形成氢键网络而被抵消。我们包括结晶水分子的定量研究表明，具有细长骨架结构以适应从深部内腔到腔的外围部分的化合物将对人H-PGDS具有很强的亲和力。
Hematopoietic prostaglandin D synthase (H-PGDS) is one of the two enzymes that catalyze prostaglandin D2synthesis and a potential therapeutic target of allergic and inflammatory responses. To reveal key molecular interactions between a high-affinity ligand and H-PGDS, we designed and synthesized a potent new inhibitor (KD: 0.14 nM), determined the crystal structure in complex with human H-PGDS, and quantitatively analyzed the ligand–protein interactions by the fragment molecular orbital calculation method. In the cavity, 10 water molecules were identified, and the interaction energy calculation indicated their stable binding to the surface amino acids in the cavity. Among them, 6 water molecules locating from the deep inner cavity to the peripheral part of the cavity contributed directly to the ligand binding by forming hydrogen bonding interactions. Arg12, Gly13, Gln36, Asp96, Trp104, Lys112 and an essential co-factor glutathione also had strong interactions with the ligand. A strong repulsive interaction between Leu199 and the ligand was canceled out by forming a hydrogen bonding network with the adjacent conserved water molecule. Our quantitative studies including crystal water molecules explained that compounds with an elongated backbone structure to fit from the deep inner cavity to the peripheral part of the cavity would have strong affinity to human H-PGDS.
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