Altered stress stimulation of inward rectifier potassium channels in Andersen‐Tawil syndrome
Altered stress stimulation of inward rectifier potassium channels in Andersen‐Tawil syndrome
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AndersenâTawil 综合征中内向整流钾通道的应激刺激发生改变
DOI：
10.1096/fj.11-189126
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Tavare
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Seebohm;Strutz-Seebohm;Preisig-Müller;Zuzarte;Kienitz;Bendahhou;Fauler;Tapken;Decher;Collins;Jurkat-Rott;Steinmeyer;Lehmann-Horn;Tavare
Kir 2亚家族的内向整流钾通道是脑和肌肉细胞电活动的重要决定因素。Kir2.1基因突变与Andersen-Tawil综合征（ATS）相关，这是一种导致应激触发周期性麻痹和室性心律失常的家族性疾病。为了确定这种应激触发的分子机制，我们通过电生理学和时间分辨共聚焦显微镜分析了Kir通道功能和定位。此外，我们采用肌肉膜电位的数学模型。我们确定了一种新的皮质激素信号通路，当被糖皮质激素激活时，导致富集的Kir 2通道的哺乳动物细胞系和分离的心脏和骨骼肌细胞的质膜。我们进一步证明，激活这一途径可以部分恢复（40%的情况下）或进一步损害（20%的情况下）突变ATS通道的功能，这取决于特定的Kir2.1突变。这意味着糖皮质激素治疗可能缓解或恶化ATS症状，这取决于患者的个体Kir2.1基因型。因此，我们的研究结果为糖皮质激素治疗对ATS患者症状的矛盾影响提供了可能的解释，并可能为ATS治疗中个性化药物的设计开辟新的途径。Seebohm，G.，Strutz-Seebohm，N.，乌尔苏岛N.，Preisig-Müller，R.，Zuzarte，M.，Hill，E.五、基尼茨，M. -C. Bendahhou，S.，Favour，M.，Tapken，D.，Decher，N.，柯林斯，Jurkat-Rott，K.，Steinmeyer，K.，Lehmann-Horn，F.，Daut，J.，Tavaré，J. M.，波特湖，Bloch，W.，Lang，F. Andersen-Tawil综合征中内向整流钾通道的应激刺激改变。FASEB J.26，513-522（2012）。www.fasebj.org
Inward rectifier potassium channels of the Kir2 subfamily are important determinants of the electrical activity of brain and muscle cells. Genetic mutations in Kir2.1 associate with Andersen‐Tawil syndrome (ATS), a familial disorder leading to stress‐triggered periodic paralysis and ventricular arrhythmia. To identify the molecular mechanisms of this stress trigger, we analyze Kir channel function and localization electrophysiologically and by time‐resolved confocal microscopy. Furthermore, we employ a mathematical model of muscular membrane potential. We identify a novel corticoid signaling pathway that, when activated by glucocorticoids, leads to enrichment of Kir2 channels in the plasma membranes of mammalian cell lines and isolated cardiac and skeletal muscle cells. We further demonstrate that activation of this pathway can either partly restore (40% of cases) or further impair (20% of cases) the function of mutant ATS channels, depending on the particular Kir2.1 mutation. This means that glucocorticoid treatment might either alleviate or deteriorate symptoms of ATS depending on the patient's individual Kir2.1 genotype. Thus, our findings provide a possible explanation for the contradictory effects of glucocorticoid treatment on symptoms in patients with ATS and may open new pathways for the design of personalized medicines in ATS therapy.—Seebohm, G., Strutz‐Seebohm, N., Ursu, O. N., Preisig‐Müller, R., Zuzarte, M., Hill, E. V., Kienitz, M.‐C., Bendahhou, S., Fauler, M., Tapken, D., Decher, N., Collins, A., Jurkat‐Rott, K., Steinmeyer, K., Lehmann‐Horn, F., Daut, J., Tavaré, J. M., Pott, L., Bloch,W., Lang, F. Altered stress stimulation of inward rectifier potassium channels in Andersen‐Tawil syndrome.FASEB J.26, 513–522 (2012). www.fasebj.org
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DOI：
10.1152/ajpheart.00701.2006
发表时间：
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期刊：
American journal of physiology. Heart and circulatory physiology
影响因子：
--
作者：
G. Seemann;F. Sachse;D. Weiß;L. Ptáček;M. Tristani
通讯作者：
M. Tristani
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DOI：
--
发表时间：
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期刊：
影响因子：
--
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通讯作者：
A. Felipe
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影响因子：
3.6
作者：
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通讯作者：
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影响因子：
4
作者：
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通讯作者：
Tavaré, JM
DOI：
10.1073/pnas.0604816103
发表时间：
2006-07-25
影响因子：
11.1
作者：
Arteaga, Maria Francisca;Wang, Lin;Canessa, Cecilia M.
通讯作者：
Canessa, Cecilia M.