Fibroblast growth factor signaling regulates the expansion of A6-expressing hepatocytes in association with AKT-dependent β-catenin activation.
Fibroblast growth factor signaling regulates the expansion of A6-expressing hepatocytes in association with AKT-dependent β-catenin activation.
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DOI：
10.1016/j.jhep.2013.12.017
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发表时间：
2014-05
影响因子：
25.7
通讯作者：
Wang, Kasper S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Utley, Sarah;James, David;Mavila, Nirmala;Nguyen, Marie V.;Vendryes, Christopher;Salisbury, S. Michael;Phan, Jennifer;Wang, Kasper S.
成纤维细胞生长因子 (FGF) 通过 AKT 依赖性 β-连环蛋白激活促进肝祖细胞 (HPC) 的增殖和存活。此外，在 3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢可力丁 (DDC) 诱导的肝损伤过程中，表达 HPC 标记物 A6 的肝细胞的出现部分是由 FGF 和 β-catenin 信号传导介导的。在此，我们研究了 FGF 信号传导和 AKT 介导的 β-catenin 激活在急性 DDC 肝损伤中的作用。转基因小鼠被喂养 DDC 食物 14 天，同时 Fgf10 过表达或通过可溶性显性失活 FGF 受体 (R)-2IIIb 的表达抑制 FGF 信号传导。 DDC 治疗 14 天后，表达 FGFR1、FGFR2 和 AKT 激活的磷酸丝氨酸 552 (pSer552) β-CATENIN 的汇管周围细胞增加，与编码 FGFR2IIIb 配体、Fgf7、Fgf10 和 Fgf22 的基因上调相关。响应 Fgf10 过表达，pSer552-β-CATENIN（阳性）+ ive 汇管周围细胞以及 A6 和肝细胞标记物肝细胞核因子 4α (HNF4α) 共阳性的细胞数量增加。在常规食物中 Fgf10 过表达后以及乙醇中毒期间部分肝切除术后，观察到 A6+ive 细胞的类似扩增。 FGF信号传导的抑制增加了汇管周围A6+iveHNF4α+ive细胞群，同时减少了小叶中心A6+iveHNF4α+ive细胞。渥曼青霉素抑制 AKT 可减弱 FGF10 介导的 A6+iveHNF4α+ive 细胞扩增。使用 FGF10 处理的 HepG2 细胞进行的体外分析表明 AKT 介导的 β-CATENIN 激活，但并未增强细胞迁移。在急性 DDC 治疗期间，FGF 信号传导促进表达 A6 的肝细胞的扩张，部分是通过 AKT 依赖性激活 A6+ive 汇管细胞的 β-CATENIN 扩张，也可能是通过小叶中心肝细胞的重编程。
Fibroblast Growth Factors (FGFs) promote the proliferation and survival of hepatic progenitor cells (HPCs) via AKT-dependent β-catenin activation. Moreover, the emergence of hepatocytes expressing the HPC marker A6 during 3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine (DDC)-induced liver injury is mediated partly by FGF and β-catenin signaling. Herein, we investigate the role of FGF signaling and AKT-mediated β-catenin activation in acute DDC liver injury. Transgenic mice were fed DDC chow for 14 days concurrent with either Fgf10 over-expression or inhibition of FGF signaling via expression of soluble dominant-negative FGF Receptor (R)-2IIIb. After 14 days of DDC treatment, there was an increase in periportal cells expressing FGFR1, FGFR2, and AKT-activated phospho-Serine 552 (pSer552) β-CATENIN in association with up-regulation of genes encoding FGFR2IIIb ligands, Fgf7, Fgf10, and Fgf22. In response to Fgf10 over-expression, there was an increase in the number of pSer552-β-CATENIN(positive)+ive periportal cells as well as cells co-positive for A6 and hepatocyte marker, Hepatocyte Nuclear Factor-4α (HNF4α). A similar expansion of A6+ive cells was observed after Fgf10 over-expression with regular chow and after partial hepatectomy during ethanol toxicity. Inhibition of FGF signaling increased the periportal A6+iveHNF4α+ive cell population while reducing centrolobular A6+ive HNF4α+ive cells. AKT inhibition with Wortmannin attenuated FGF10-mediated A6+iveHNF4α+ive cell expansion. In vitro analyses using FGF10 treated HepG2 cells demonstrated AKT-mediated β-CATENIN activation but not enhanced cell migration. During acute DDC treatment, FGF signaling promotes the expansion of A6-expressing liver cells partly via AKT-dependent activation of β-CATENIN expansion of A6+ive periportal cells and possibly by reprogramming of centrolobular hepatocytes.
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Werner S
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10.1083/jcb.201108077
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2012-06-11
期刊：
The Journal of cell biology
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--
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Chioni AM;Grose R
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Grose R