Characteristic differences in the abundance of tumor-infiltrating lymphocytes and intratumoral developing T cells in thymoma, with special reference to PD-1 expression
Characteristic differences in the abundance of tumor-infiltrating lymphocytes and intratumoral developing T cells in thymoma, with special reference to PD-1 expression
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DOI：
10.1007/s00262-023-03431-5
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发表时间：
2023-04-15
影响因子：
5.8
通讯作者：
Inoue，Masayoshi
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Furuya，Tatsuo;Ishihara，Shunta;Inoue，Masayoshi
胸腺腫は胸腺上皮細胞から発生する悪性腫瘍であるが, 正常胸腺のように成熟段階の T 細胞を豊富に含むことから, 胸腺腫内では腫瘍内成熟 T 細胞と, 末梢血からの腫瘍浸潤リンパ球 (tumor infiltrating lymphocyte: TIL) が混在する. Programmed cell death-1 (PD-1) は, 免疫チェックポイントとしての役割以外に, 正常胸腺内の T 細胞の成熟に関与することが知られており, TIL だけでなく, 成熟段階の T 細胞にも発現する. 成熟段階の T 細胞はナイーブな状態であることから, PD-1 阻害剤の標的とはならないと考えられ, TIL と区別する必要がある. 本研究は, 胸腺腫内の T 細胞における腫瘍内成熟 T 細胞と TIL の多寡を WHO 組織型分類別に評価することを目的とする. 申請者は, 胸腺腫 31 例を対象とし, 腫瘍内 T 細胞の CD4, CD8, CD3 分画および PD-1 の発現率を Flow cytometry で解析した. 対照として小児正常胸腺 20 検体を用いた. さらに直近の胸腺腫 14 例では T 細胞内の T cell receptor excision circle (TREC) を qPCR で検出することで, 腫瘍内で成熟した T 細胞を同定した. qPCR では, 対照として直近に採取された小児胸腺 5 例と胸腺腫患者から採取した末梢血単核球 5 検体を用いた. さらに手術検体のパラフィンブロックを用いて, CD4, CD8, CD3, PD-1 に加えて, エフェクター T 細胞のマーカーとして, Granzyme A (GZMA), Granzyme B (GZMB), 疲弊マーカーとして Lymphocyte activation gene-3 (LAG-3) を用いた多重免疫染色を行い, Image cytometry で解析し, 細胞割合と細胞密度を評価した.Flow cytometry の結果, 未熟な T 細胞分画である CD4+ CD8+ T 細胞の割合は AB/B1/B2 型胸腺腫において正常胸腺と同程度であり, A/B3 型に比べて有意に高値であった. qPCR の結果, CD4 single positive (SP), CD8SP T 細胞における TREC の検出量は AB/B1/B2 型胸腺腫において正常胸腺と同程度であり, A/B3 型に比べて有意に高値であった. CD8 T 細胞における PD-1 の発現率は, AB/B1/B2 型において A/B3 型に比べて有意に高値であり, 正常胸腺とは有意差を認めなかった. Image cytometry の結果, AB/B1/B2 型胸腺腫では PD-1+ CD8 T 細胞のうち, GZMB または LAG-3 を発現する細胞はほとんど認めず, 細胞割合と細胞密度は, A/B3 型に比べて有意に低値であった. 以上より, AB/B1/B2 型胸腺腫は, 正常胸腺のように成熟段階にある T 細胞を豊富に含むのに対し, A/B3 型胸腺腫ではこれらの T 細胞はわずかであることが明らかになった. また, AB/B1/B2 型胸腺腫における PD-1+ CD8 T 細胞の大半は腫瘍内で成熟した T 細胞であり, TIL ではないことが示唆された. したがって, AB/B1/B2 型胸腺腫は T 細胞を豊富に含むものの, 免疫学的に PD-1 阻害剤の著効が期待できる病理病態ではないと考えられる.