Cisplatin-induced apoptosis inhibits autophagy, which acts as a pro-survival mechanism in human melanoma cells.
Cisplatin-induced apoptosis inhibits autophagy, which acts as a pro-survival mechanism in human melanoma cells.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0057236
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发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Maellaro E
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Del Bello B;Toscano M;Moretti D;Maellaro E
在癌细胞生物学中，非致死性自噬反应与凋亡性细胞死亡之间的相互作用仍然是一个有争议的问题。在本项针对人黑色素瘤细胞进行的研究中，我们探讨了基础自噬或受刺激的自噬在顺铂诱导的细胞毒性中的作用，以及顺铂诱导的半胱天冬酶3/7和常规钙蛋白酶激活的影响。结果表明，顺铂处理在下调Beclin - 1、Atg14和LC3 - II的同时，抑制了基础自噬反应，损害了一种生理性的促存活反应。一致地，用海藻糖或钙蛋白酶抑制剂（MDL - 28170和钙肽素）外源性刺激自噬可保护细胞免受顺铂诱导的凋亡，并且通过用3 - 甲基腺嘌呤抑制自噬或沉默ATG5可逆转这种保护作用。此外，在海藻糖刺激的自噬过程中，顺铂诱导的钙蛋白酶激活被消除，这表明自噬过程和钙蛋白酶之间存在一个反馈回路。总体而言，我们的结果表明，在人黑色素瘤细胞中，自噬可能作为一种有益的应激反应发挥作用，但受到顺铂诱导的死亡机制的阻碍。从治疗角度来看，这些发现表明，基于顺铂的黑色素瘤联合化疗的疗效可能会因自噬抑制剂而增强。
The interplay between a non-lethal autophagic response and apoptotic cell death is still a matter of debate in cancer cell biology. In the present study performed on human melanoma cells, we investigate the role of basal or stimulated autophagy in cisplatin-induced cytotoxicity, as well as the contribution of cisplatin-induced activation of caspases 3/7 and conventional calpains. The results show that, while down-regulating Beclin-1, Atg14 and LC3-II, cisplatin treatment inhibits the basal autophagic response, impairing a physiological pro-survival response. Consistently, exogenously stimulated autophagy, obtained with trehalose or calpains inhibitors (MDL-28170 and calpeptin), protects from cisplatin-induced apoptosis, and such a protection is reverted by inhibiting autophagy with 3-methyladenine or ATG5 silencing. In addition, during trehalose-stimulated autophagy, the cisplatin-induced activation of calpains is abrogated, suggesting the existence of a feedback loop between the autophagic process and calpains. On the whole, our results demonstrate that in human melanoma cells autophagy may function as a beneficial stress response, hindered by cisplatin-induced death mechanisms. In a therapeutic perspective, these findings suggest that the efficacy of cisplatin-based polychemotherapies for melanoma could be potentiated by inhibitors of autophagy.
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