Alternative polyadenylation alters protein dosage by switching between intronic and 3'UTR sites.
Alternative polyadenylation alters protein dosage by switching between intronic and 3'UTR sites.
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DOI：
10.1126/sciadv.ade4814
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发表时间：
2023-02-17
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
选择性多聚腺苷酸化 (APA) 通过在位于 3' 非翻译区 (3'UTR)、内含子或外显子内的 Poly(A) 位点切割前 mRNA，从同一基因创建不同的转录本。大多数研究集中在 3'UTR 内的 APA；然而，在这里，我们发现 CPSF6 不足会改变蛋白质水平，并通过在整个转录本中放松 APA 的调节而导致发育综合征。在新生儿和斑马鱼幼虫中，CPSF6 不足会以通路特异性方式在 3'UTR 和内部位点之间转移 Poly(A) 位点的使用。与神经元功能相关的基因大多经历内含子 APA，从而降低其表达，而与心脏和骨骼功能相关的基因大多经历 3'UTR APA 并上调。这表明，在健康条件下，细胞在内部 APA 和 3'UTR APA 之间切换以调节蛋白质表达。 CPSF6 缺失会扰乱聚腺苷酸化位点选择，并导致人类和斑马鱼出现发育综合征。
Alternative polyadenylation (APA) creates distinct transcripts from the same gene by cleaving the pre-mRNA at poly(A) sites that can lie within the 3′ untranslated region (3′UTR), introns, or exons. Most studies focus on APA within the 3′UTR; however, here, we show that CPSF6 insufficiency alters protein levels and causes a developmental syndrome by deregulating APA throughout the transcript. In neonatal humans and zebrafish larvae, CPSF6 insufficiency shifts poly(A) site usage between the 3′UTR and internal sites in a pathway-specific manner. Genes associated with neuronal function undergo mostly intronic APA, reducing their expression, while genes associated with heart and skeletal function mostly undergo 3′UTR APA and are up-regulated. This suggests that, under healthy conditions, cells toggle between internal and 3′UTR APA to modulate protein expression. CPSF6 loss disrupts polyadenylation site choice and causes a developmental syndrome in humans and zebrafish.
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