TNFR-associated factor 2 deficiency in B lymphocytes predisposes to chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma in mice.
TNFR-associated factor 2 deficiency in B lymphocytes predisposes to chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma in mice.
复制标题
DOI：
10.4049/jimmunol.1200814
复制
发表时间：
2012-07-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Zapata JM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pérez-Chacón G;Llobet D;Pardo C;Pindado J;Choi Y;Reed JC;Zapata JM
我们之前已经表明，在 B 淋巴细胞中表达 BCL-2 和缺乏 RING 和锌指结构域的 TRAF2 突变体 (TRAF2DN) 的转基因小鼠会出现高发病率的小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 和慢性淋巴细胞白血病 (CLL)。对纯化 B 细胞中 TRAF2 和 TRAF2DN 表达的进一步分析表明，与野生型小鼠相比，Traf2DN-tg B 细胞中内源 TRAF2 和转基因 TRAF2DN 的表达可以忽略不计。这是蛋白酶体依赖性降解的结果，并使 TRAF2DN B 细胞成为真正的 TRAF2 缺陷 B 细胞。与靶向 Traf2 缺失的 B 细胞类似，Traf2DN-tg 小鼠显示边缘区 (MZ) B 细胞群扩大，并具有组成型 p100 NF-κ B2 处理。此外，与野生型 B 细胞中发现的相比，TRAF3、XIAP 和 Bcl-XL 表达水平增加，而 cIAP1/2 水平大幅降低。此外，与之前的结果一致，我们还表明，TRAF2 是响应 CD40 参与而有效激活 JNK 和 ERK 所必需的。然而，TRAF2 对于 BCR 介导的这些激酶的激活是有害的。相比之下，TRAF2 缺陷对 CD40 介导的 p38 MAPK 激活没有影响，但显着降低 BCR 介导的 p38 激活。最后，我们进一步证实 TRAF2 是 CD40 介导的增殖所必需的，但它的缺失减轻了 B 细胞对 BAFF 的生存需求。总而言之，我们的结果表明，TRAF2 缺陷与 BCL-2 协同促进小鼠 CLL/SLL，可能是通过特异性强制 MZ B 细胞积累、增加 XIAP 表达以及使 B 细胞独立于 BAFF 生存而实现的。
We have previously shown that transgenic mice expressing in B lymphocytes both BCL-2 and a TRAF2 mutant lacking the RING and zinc finger domains (TRAF2DN) develop small lymphocytic lymphoma (SLL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL) with high incidence. Further analysis of the expression of TRAF2 and TRAF2DN in purified B cells demonstrated that expression of both endogenous TRAF2 and transgenic TRAF2DN was negligible in Traf2DN-tg B cells compared to wild-type mice. This was the result of proteasome-dependent degradation, and rendered TRAF2DN B cells as bona fide TRAF2 deficient B cells. Similar to B cells with targeted Traf2 deletion, Traf2DN-tg mice show expanded marginal zone (MZ) B cell population and have constitutive p100 NF- κ B2 processing. Also, TRAF3, XIAP and Bcl-XL expression levels were increased, while cIAP1/2 levels were drastically reduced compared to those found in wild-type B cells. Moreover, consistent with previous results, we also show that TRAF2 was required for efficient JNK and ERK activation in response to CD40 engagement. However, TRAF2 was deleterious for BCR-mediated activation of these kinases. In contrast, TRAF2 deficiency had no effect on CD40-mediated p38 MAPK activation but significantly reduced BCR-mediated p38 activation. Finally, we further confirm that TRAF2 was required for CD40-mediated proliferation, but its absence relieved B cells of the need for BAFF for survival. Altogether, our results suggest that TRAF2 deficiency cooperates with BCL-2 in promoting CLL/SLL in mice, possibly by specifically enforcing MZ B cell accumulation, increasing XIAP expression, and rendering B cells independent of BAFF for survival.
登录
查看更多内容
影响因子：
20.3
作者：
Guo, Feng;Weih, Debra;Weih, Falk
通讯作者：
Weih, Falk
影响因子：
11.2
作者：
Loeder, Sandra;Zenz, Thorsten;Fulda, Simone
通讯作者：
Fulda, Simone
影响因子：
20.3
作者：
Gardam, Sandra;Turner, Vivian M.;Brink, Robert
通讯作者：
Brink, Robert
影响因子：
8.4
作者：
Grzybowska-Izydorczyk, Olga;Cebula, Barbara;Smolewski, Piotr
通讯作者：
Smolewski, Piotr
影响因子：
8
作者：
Kim, KE;Gu, CY;Rabson, AB
通讯作者：
Rabson, AB