ALS Associated Mutations in Matrin 3 Alter Protein-Protein Interactions and Impede mRNA Nuclear Export.
ALS Associated Mutations in Matrin 3 Alter Protein-Protein Interactions and Impede mRNA Nuclear Export.
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DOI：
10.1038/s41598-017-14924-6
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发表时间：
2017-11-06
影响因子：
4.6
通讯作者：
Bowser R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Boehringer A;Garcia-Mansfield K;Singh G;Bakkar N;Pirrotte P;Bowser R
最近，Matrin 3基因的突变与肌萎缩侧索硬化症（ALS）相关联，然而这些患者中诱发疾病的机制尚不清楚。为了明确野生型及与ALS相关的MATR3突变体的蛋白质相互作用组，我们利用表达人野生型或突变型Matrin 3的NSC - 34细胞，进行免疫沉淀，随后进行质谱分析。基因本体分析确定了Matrin 3在mRNA转运中的新作用，该作用围绕转录与输出（TREX）复合物中的蛋白质展开，已知TREX复合物在mRNA生物合成和核输出中发挥作用。Matrin 3中与ALS相关的突变导致其在细胞核内重新分布，与内源性Matrin 3的共定位减少，而与特定TREX成分的共定位增加。致病的Matrin 3突变体的表达导致整体mRNA以及更具体地TDP - 43和FUS的mRNA出现核输出缺陷。我们的研究结果确定了一种可能由MATR3突变导致的致病机制，并进一步将细胞转运缺陷与ALS联系起来。
Mutations in Matrin 3 have recently been linked to ALS, though the mechanism that induces disease in these patients is unknown. To define the protein interactome of wild-type and ALS-linked MATR3 mutations, we performed immunoprecipitation followed by mass spectrometry using NSC-34 cells expressing human wild-type or mutant Matrin 3. Gene ontology analysis identified a novel role for Matrin 3 in mRNA transport centered on proteins in the TRanscription and EXport (TREX) complex, known to function in mRNA biogenesis and nuclear export. ALS-linked mutations in Matrin 3 led to its re-distribution within the nucleus, decreased co-localization with endogenous Matrin 3 and increased co-localization with specific TREX components. Expression of disease-causing Matrin 3 mutations led to nuclear mRNA export defects of both global mRNA and more specifically the mRNA of TDP-43 and FUS. Our findings identify a potential pathogenic mechanism attributable to MATR3 mutations and further link cellular transport defects to ALS.
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