KDM6B promotes activation of the oncogenic CDK4/6-pRB-E2F pathway by maintaining enhancer activity in MYCN-amplified neuroblastoma.
KDM6B promotes activation of the oncogenic CDK4/6-pRB-E2F pathway by maintaining enhancer activity in MYCN-amplified neuroblastoma.
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DOI：
10.1038/s41467-021-27502-2
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发表时间：
2021-12-10
影响因子：
16.6
通讯作者：
Yang J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
D'Oto A;Fang J;Jin H;Xu B;Singh S;Mullasseril A;Jones V;Abu-Zaid A;von Buttlar X;Cooke B;Hu D;Shohet J;Murphy AJ;Davidoff AM;Yang J
H3 K27 me 2/me 3组蛋白去甲基化酶KDM 6 B是神经母细胞瘤细胞存活所必需的。然而，KDM 6 B的作用机制仍然不清楚。我们证明，KDM 6 B活性的抑制1）降低了E2 F靶基因和MYCN的染色质可及性，2）选择性地导致CTCF和BORIS结合位点处的H3 K27 me 3增加，但增强子标记H3 K4 me 1减少，这可能因此破坏MYCN和E2 F靶基因的长距离染色质相互作用，和3）表型复制由特异性CDK 4/6抑制剂palbociclib诱导的转录组。CDK 4/6或Rb 1敲除的过表达可使神经母细胞瘤细胞对palbociclib和KDM 6抑制剂GSK-J 4产生耐药性。这些数据表明，KDM 6 B通过H3 K27 me 3依赖性增强子-启动子相互作用促进神经母细胞瘤细胞中的致癌CDK 4/6-pRB-E2 F通路，为靶向KDM 6 B用于高风险神经母细胞瘤提供了理论基础。据报道，组蛋白去甲基化酶KDM 6 B对神经母细胞瘤细胞存活至关重要。在这里，作者表明KDM 6 B通过H3 K27 me 3依赖性增强子-启动子相互作用调节神经母细胞瘤中的CDK 4/6-pRB-E2 F通路。
The H3K27me2/me3 histone demethylase KDM6B is essential to neuroblastoma cell survival. However, the mechanism of KDM6B action remains poorly defined. We demonstrate that inhibition of KDM6B activity 1) reduces the chromatin accessibility of E2F target genes and MYCN, 2) selectively leads to an increase of H3K27me3 but a decrease of the enhancer mark H3K4me1 at the CTCF and BORIS binding sites, which may, consequently, disrupt the long-range chromatin interaction of MYCN and E2F target genes, and 3) phenocopies the transcriptome induced by the specific CDK4/6 inhibitor palbociclib. Overexpression of CDK4/6 or Rb1 knockout confers neuroblastoma cell resistance to both palbociclib and the KDM6 inhibitor GSK-J4. These data indicate that KDM6B promotes an oncogenic CDK4/6-pRB-E2F pathway in neuroblastoma cells via H3K27me3-dependent enhancer-promoter interactions, providing a rationale to target KDM6B for high-risk neuroblastoma. The histone demethylase KDM6B is reported to be essential for neuroblastoma cell survival. Here the authors show that KDM6B regulates CDK4/6-pRB-E2F pathway through H3K27me3-dependent enhancer-promoter interactions in neuroblastoma.
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选择性抑制BET溴结构域。
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