Identification of the Uptake Transporter Responsible for Distribution of Acotiamide into Stomach Tissue.
Identification of the Uptake Transporter Responsible for Distribution of Acotiamide into Stomach Tissue.
复制标题
负责将阿考酰胺分配到胃组织中的摄取转运蛋白的鉴定。
DOI：
10.1021/acs.molpharmaceut.9b00894
复制
发表时间：
2020
影响因子：
4.9
通讯作者：
Tamai I.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hirayama M;Hoshino Y;Yoshii K;Toda R;Kawabata Y;Nakanishi T;Tamai I.
The acetylcholinesterase (AChE) inhibitor, acotiamide, improves gastric motility, and is clinically used to treat functional dyspepsia. In this thesis, pharmacokinetic properties of acotiamide and accumulation in stomach where acotiamide exhibits pharmacological effect were investigated in rats and in vitro transporter assay. Pharmacokinetic studies showed that acotiamide is highly concentrated in the stomach tissue, suggesting that acotiamide acts on gastric nerves in the myenteric plexus in the gastric muscular layer. Then, the mechanism of acotiamide accumulation in stomach tissue after oral administration was studied. Since tissue specific accumulation could be dependent on transporters, stomach uptake characteristics of acotiamide were evaluated using the human gastric cancer cell line Hs 746T cells as a model of stomach cells. Acotiamide uptake by Hs746 T was Na+-and pH-independent. The initial uptake rate of acotiamide was saturable with increasing concentrations of acotiamide, and was inhibited by selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), which are potent inhibitors of the plasma membrane monoamine transporter (PMAT). The uptake of acotiamide by PMAT gene-transfected HEK293 cells was saturable, with similar Km (197.9 µM) values to those of uptake by Hs 746T cells (106 µM). Moreover, immunoreactivity of PMAT was found in gastric smooth muscle and vascular endothelial cells. In conclusion, PMAT contributes to the distribution of acotiamide in the stomach, where it exerts its pharmacological effects.[背景・目的] 機能性ディスペプシア (Functional dyspepsia, FD) は食後のもたれ感や早期飽満感が強い食後愁訴症候群 (Postprandial distress syndrome, PDS) と, 胃の痛みを主症状とする心窩部痛症候群 (Epigastric pain syndrome, EPS) に分類されるが, 選択的アセチルコリンエステラーゼ AChE 阻害剤であるアコチアミドは特に PDS に対して有効である. アコチアミドは胃の筋層間神経叢の神経筋接合部においてアセチルコリンを分解する AChE を阻害することで神経筋接合部のアセチルコリン濃度を上昇させ, 胃の運動機能を促進する. ラット及びイヌ胃筋層でのオートラジオグラフィー法による検討では, 前胃, 胃体部及び幽門前庭部の筋層全域にアコチアミドが高濃度存在し, 筋層内の特に神経細胞周囲の AChE 分布とほぼ一致する. また, ラット定速静脈内投与試験において, 胃組織で得られた Kp 値 (組織中濃度/血漿中濃度比) は, 血漿中濃度の上昇に伴い低下する飽和性が観察されている. 従って, アコチアミドの胃組織移行には何らかの担体が介在していることが推察される. さらに, アコチアミドの体内動態に関する生理学的薬物速度論-薬力学モデル (PBPK/PD モデル) を用いた検討により, 胃組織中のアコチアミドが AChE 活性を阻害することでアセチルコリン濃度推移に影響を与えていることも示されている. 以上の背景から, アコチアミドによる FD 改善作用の発現のためには, アコチアミドの血中から胃組織中への特異的な移行機構が関与すると考えられた. そこで本研究においては, アコチアミドの胃組織分布に着目し, アコチアミドの血中から胃組織移行メカニズムを明らかにすることを目的とした. アコチアミドと同様に胃組織を薬効発現部位とするイトプリドを対照として, 皮下投与時の胃組織移行性をラットにおいて検討した. なお, 経口投与時には, アコチアミドは胃組織管腔に存在するため血中からの組織移行を明確には評価できないため, 皮下投与時の薬物動態を検討した. また, 胃組織移行メカ