SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organismal life span.
SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organismal life span.
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DOI：
10.1016/j.cell.2008.10.052
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发表时间：
2009-01-09
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Chua KF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kawahara TL;Michishita E;Adler AS;Damian M;Berber E;Lin M;McCord RA;Ongaigui KC;Boxer LD;Chang HY;Chua KF
Sirtuin （SIRT）家族成员的NAD+依赖脱乙酰酶在多种生物中促进长寿。哺乳动物SIRT6的缺乏导致小鼠寿命缩短和衰老样表型，但其潜在的分子机制尚不清楚。本研究表明SIRT6在染色质上起减弱NF-κB信号的作用。SIRT6与NF-κB RELA亚基相互作用，使NF-κB靶基因启动子上的组蛋白H3赖氨酸9 （H3K9）去乙酰化。在sirt6缺失的细胞中，这些靶启动子上H3K9的超乙酰化与RELA启动子占用增加、NF-κ b依赖性基因表达、细胞凋亡和细胞衰老的调节增强有关。计算基因组学分析显示，体内多个sirt6缺陷组织中NF-κ b驱动基因表达程序的活性增加。此外，RelA的单倍不足挽救了sirt6缺陷小鼠的早期死亡和退行性综合征。我们认为SIRT6通过染色质上的H3K9去乙酰化减弱NF-κB信号传导，过度活跃的NF-κB信号传导可能导致过早和正常衰老。
Members of the Sirtuin (SIRT) family of NAD+-dependent deacetylases promote longevity in multiple organisms. Deficiency of mammalian SIRT6 leads to shortened lifespan and an aging-like phenotype in mice, but the underlying molecular mechanisms are unclear. Here we show that SIRT6 functions at chromatin to attenuate NF-κB signaling. SIRT6 interacts with the NF-κB RELA subunit and deacetylates histone H3 lysine 9 (H3K9) at NF-κB target gene promoters. In SIRT6-deficient cells, hyperacetylation of H3K9 at these target promoters is associated with increased RELA promoter occupancy, and enhanced NF-κB-dependent modulation of gene expression, apoptosis and cellular senescence. Computational genomics analyses revealed increased activity of NF-κB-driven gene expression programs in multiple Sirt6-deficient tissues in vivo. Moreover, haploinsufficiency of RelA rescues the early lethality and degenerative syndrome of Sirt6-deficient mice. We propose that SIRT6 attenuates NF-κB signaling via H3K9 deacetylation at chromatin, and hyperactive NF-κB signaling may contribute to premature and normal aging.
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